癌症疫苗的效果为何不理想?

尽管今天已经出现了许多防治癌症的疫苗，如宫颈癌疫苗、前列腺癌疫苗和黑素瘤疫苗，但是，迄今还没有哪种疫苗对癌症是非常有效的。而且除了宫颈癌疫苗获得广泛应用外，没有哪一种癌症疫苗被大规模应用。癌症疫苗不能广泛应用的原因除了安全性外，疫苗的效果不佳是最重要的原因。现在，研究人员发现，肿瘤中存在某种机制，能抑制对癌细胞的免疫攻击。

　　

　　肿瘤细胞对疫苗的抵抗力

　　

　　过去的研究证实，在肿瘤动物模型中即使启动免疫反应，对肿瘤的杀伤也不大，这是因为一些免疫细胞不能对肿瘤发动攻击。2010年11月，英国剑桥大学免疫学家道格拉斯•费伦的研究小组在《科学》杂志发表文章称，对老鼠进行的研究发现，纤维母细胞活化蛋白（FAP）会阻止身体的免疫细胞去攻击癌细胞，这便是为何很多癌症疫苗不起作用的重要原因。

　　但是，如果破坏纤维母细胞活化蛋白，就可以让肿瘤细胞完全失去对免疫系统的抵抗力。在这个基础上研制出的癌症疫苗才能让身体的免疫系统杀死肿瘤细胞。这无疑为癌症疫苗的研究指出了新的方向。

　　费伦指出，人体内隐藏着一种蛋白质，能窝藏甚至培养癌细胞。现在，这种窝藏癌细胞的蛋白质已被揭露出来，它们就是纤维母细胞活化蛋白。而且，纤维母细胞活化蛋白与多种癌症，如乳腺癌、肠癌、肺癌等有关。纤维母细胞活化蛋白广泛存在于间质细胞中，间质细胞是一种组织细胞，通常会火速奔往伤口所在地辅助治疗。但癌细胞会欺骗机体的免疫系统，让免疫系统误认为癌症只是伤口，因此，免疫细胞不再去摧毁肿瘤，反而去培养肿瘤，这就限制了癌症疫苗的功效。

　　研究人员构建了一种转基因小鼠模型，当对其进行遗传操作时可关闭小鼠体内的纤维母细胞活化蛋白表达基因。研究人员首先给予小鼠白喉毒素，然后给小鼠注入肿瘤。两或三周，当小鼠的肿瘤长出来后，研究人员通过遗传操作清除掉小鼠体内纤维母细胞活化蛋白基因。结果发现，在48小时内小鼠启动了免疫反应，并杀死了80%～90%的肿瘤。而在对照组中，研究人员对缺乏免疫系统的小鼠进行了同样的实验操作，去除纤维母细胞活化蛋白基因并没有对肿瘤产生任何效应。这表明通过去除纤维母细胞活化蛋白基因可让肿瘤细胞受到免疫系统的攻击。

　　无论哪种癌症疫苗，其原理都是通过激活身体的免疫反应来提升免疫系统攻击癌细胞的能力，但令人费解的是，一些疫苗对肿瘤的快速增长几乎毫无遏制效果。所以，免疫学家一直怀疑，对抗肿瘤的免疫细胞的活动被抑制住了。费伦等人的研究能很好解释这一点，导致癌症疫苗不能发挥作用的就是纤维母细胞活化蛋白。

　　因此，未来的癌症疫苗要努力破坏纤维母细胞活化蛋白分子，才会让肿瘤完全失去抵抗力并被免疫系统杀死。当然，由于小鼠和人还有所不同，研究人员打算进一步研究，以弄清纤维母细胞活化蛋白如何对人体免疫系统施加影响。

　　

　　癌症抗原的刺激能力有差异

　　

　　癌症疫苗效果不太理想的原因也在于肿瘤抗原。肿瘤抗原是刺激机体免疫系统产生抵抗力的关键，如果抗原的刺激性和针对性强，就可以通过采用这样的抗原来生产疫苗，以刺激机体免疫系统专门攻击某种癌症，例如专门针对乳腺癌或结直肠癌的疫苗。

　　机体内的各种癌细胞无论细胞表面还是细胞内都有很多抗原分子，它们决定了癌症的免疫原性，即刺激机体免疫系统产生抵抗作用的刺激力。20世纪90年代以来，研究人员发现了许多肿瘤抗原，其中有一种抗原称为癌睾丸抗原(CTA)，具有相当明显的特点。它们既有较强的免疫原性，又有特异性，可以用来设计药物和疫苗，以攻击特定的癌细胞。

　　癌睾丸抗原这一名称首先意味着它存在于肿瘤和睾丸中，是一个大家族，因此具有广泛性，因为在不同组织和器官的肿瘤中都发现了癌睾丸抗原。癌睾丸抗原具有特异性，其刺激机体产生的抗体只会针对癌细胞，而不会损伤健康细胞。原因在于，癌睾丸抗原在许多癌症中都存在，但是在正常的健康组织中只存在于睾丸的生殖细胞，不过，癌睾丸抗原偶尔也可在胎盘中表达（存在）。

　　由于睾丸组织（生殖细胞）缺乏人类白细胞抗原(HLA)分子以及机体中存在血睾屏障，睾丸组织所表达的癌睾丸抗原不会引起机体免疫系统的识别并引起免疫反应。这就意味着，机体免疫识别和反应只针对癌细胞，而不会对正常组织及生殖细胞产生危害，这就是癌睾丸抗原的特异性，只是针对一类肿瘤。

　　

　　癌睾丸抗原的差异

　　

　　现在，研究人员已经发现了44种不同的癌睾丸抗原（基因）家族，它们有一些共同的特征。例如，它们具有共同的表达模式，即在非睾丸的正常组织中几乎不表达，而在各种肿瘤组织中有不同频率的表达；大多数癌睾丸抗原家族的基因位于染色体上，通常是以多个家族成员的形式存在；在各种来源不同的肿瘤组织中，癌睾丸抗原的表达具有不同特点。

　　在已知的44个癌睾丸抗原中，有19个癌睾丸抗原能制激机体产生抗体，引起细胞免疫（T细胞对病原体的直接杀伤和T细胞所释放的细胞因子协同杀伤病原体）和体液免疫（通过B细胞产生抗体来达到攻击病原体并保护机体）。也就是说，癌睾丸抗原本身就可以刺激机体免疫系统通过两种免疫机制杀伤和杀死癌细胞。

　　研究人员发现，44种不同的癌睾丸抗原中，NY-ESO-1是目前已知的免疫原性最强的肿瘤抗原家族，是于1979年在人食管鳞状癌中发现和提取的。这一抗原可以诱导自发的体液免疫和细胞免疫反应，因此，不仅成为食管癌免疫治疗的靶点，也成为了制作癌症疫苗的抗原，因为NY-ESO-1还广泛存在于其他癌症中。此外，类似NY-ESO-1抗原的癌睾丸抗原家族还有很多，如MAGE、BAGE、GAGE、LAGE等，它们也成为今天人类研发肿瘤疫苗、肿瘤药物的靶抗原，以及进行癌症免疫疗法的靶抗原。

　　例如，黑色素瘤产生特有的NY-ESO-1蛋白（抗原），可以被机体的免疫系统识别。早在几年前，英国和澳大利亚已经在试验用NY-ESO-1蛋白制成的黑素瘤疫苗。当时的研究表明，肿瘤疫苗具有较好的效果。把NY-ESO-1蛋白和一种促进免疫细胞吸收蛋白的药物（佐剂）一起注射到机体内，产生了较好效果。通过外科手术切除了黑色素瘤的病人在术后开始接受这种疫苗注射，病人的肿瘤的复发率比对照组降低3倍左右。但是，这种肿瘤疫苗要正式获得批准还需要更长的时间。

　　由于其他癌睾丸抗原和其他肿瘤抗原的免疫原性和特异性还未被人们掌握，因而研制癌症疫苗受到阻碍，而且，有些疫苗即使生产出来了，其抗癌效果也并不理想。所以，人类要生产出卓有成效的癌症疫苗，还有很长的路要走。

　　【责任编辑】张田勘