艾滋病疫苗仍然扑朔迷离

目前尽管有一些艾滋病疫苗试验正在进行，但还没有一种疫苗能进入实用阶段，而且一些疫苗的试验结果表明疫苗不仅不能保护人们免受艾滋病病毒（HIV）的攻击，反而更容易让人受到感染。因此，与多数人的期望相反，艾滋病疫苗的研发现在仍然处于低迷状态，甚至让人陷入绝望。不过，在失望之余，对动物的艾滋病疫苗研究出现了一些亮点。

　　“马赛克疫苗”带来希望

　　正当人们对人类艾滋病疫苗陷入困境感到绝望之时，对人类的近亲——灵长类动物的一项艾滋病疫苗研究结果给人们带来一丝希望。这种疫苗俗称“马赛克疫苗”或“镶嵌疫苗”，即混合疫苗。

　　美国哈佛大学医学院的丹·巴鲁克和美国沃尔特·里德陆军研究院的军医尼尔森·迈克尔等人在2013年10月24日一期的美国《细胞》杂志上发表的一份报告称，他们利用人免疫缺陷病毒设计的一种混合疫苗对恒河猴接种后，这些灵长类动物感染HIV的风险降低了90%。显然，这个结果相较于2009年在泰国等地进行的RV144艾滋病疫苗的试验结果有了天壤之别。因为当时共有1.6万名成年人参与试验，但结果表明只能把人患艾滋病的感染率降低31.2%。

　　现在，美国研究人员采用的是拼接的方法来研制疫苗。他们把HIV的3种主要蛋白gag、env与pol混合在一起，研发出“马赛克疫苗”。这3种蛋白都是HIV基因编码的，它们也都是一种可以刺激机体产生免疫反应的HIV抗原。

　　研究人员利用这三种病毒成分作为抗原制成疫苗后对恒河猴接种，然后又先后用致病性最强的人猴嵌合免疫缺陷病毒（SHIV，既可感染人让人患艾滋病，也可感染猴让猴患艾滋病）模拟自然状态感染它们6次，用以检验疫苗效果。试验采用12只恒河猴为试验组，另外12只恒河猴为对照组。

　　结果显示，接种混合疫苗的12只恒河猴在受到SHIV连续6次感染后有9只受到感染，另外3只安然无恙。然而，未接种疫苗的对照组12只恒河猴在3次接受SHIV攻击后全部受到感染。研究人员以此计算，认为混合疫苗对恒河猴的保护作用高达87%～90%。

　　针对HIV变化多端的特点，这种混合疫苗提供了一个特别可行的思路，应当利用HIV的多个抗原研制疫苗，以刺激机体产生更广泛的免疫应答，从而有效对抗所有常见的HIV的感染。混合疫苗就是研究人员在分析大量HIV基因序列以及人体免疫反应机制的基础上，利用人工设计优化基因序列制造出的疫苗。

　　尽管这一试验是在灵长类动物身上获得的，但也为人类利用疫苗战胜艾滋病带来希望。研究人员对这种混合疫苗寄予更高希望的原因还在于，此前的多种艾滋病疫苗都是针对致病性较弱的HIV亚型，但接种混合疫苗后对恒河猴试验的是致病性最强的人猴嵌合免疫缺陷病毒。

　　此外，试验中使用的人猴嵌合免疫缺陷病毒的攻击剂量是人类通过性传播途径感染艾滋病时接触HIV量的100倍。这也意味着混合疫苗的保护作用更为强大。

　　因此，研究人员希望能尽快启动对人的试验，以检验其对人的保护作用。

　　失败的阴影

　　尽管有“马赛克疫苗”成功带来的希望，但是，人类艾滋病疫苗的试验更多的是笼罩在失败的阴影之下。2013年4月底，美国国立卫生研究院（NIH）叫停的一项艾滋病疫苗试验就是一个典型。

　　2009年，在美国国立卫生研究院的批准下，研究人员进行了一项名为HVTN 505艾滋病疫苗临床试验。该项试验的全称是HIV疫苗试验网络505，由隶属于美国国立卫生研究院的美国国家过敏症和传染病研究所（NIAID）资助进行。临床试验中使用的艾滋病疫苗是把一种常见感冒病毒（Ad5）进行弱化处理后，携带HIV的部分基因制成，疫苗通过激发人体免疫系统而发挥作用。研究招募了生活在美国19个不同城市的2504位志愿者参与，这些志愿者均为男性同性恋者或变性人（变性女性）。到2013年年初，该项试验已进行到二期临床试验的第二阶段。这些志愿者一半人注射疫苗，另一半人则注射安慰剂作为对照组。

　　但是，独立数据和安全监督委员会（DSMB）进行评估后发现，该疫苗并不能预防HIV感染，在注射疫苗的志愿者中有41人感染HIV，但安慰剂对照组只有30人感染HIV，这说明疫苗没有降低人们感染风险，反而增加了人们染上HIV的风险。同时，该委员会也发现，这种疫苗也不能减少艾滋病患者体内血液中的HIV数量。因此，美国国立卫生研究院在2013年4月果断叫停了此项研究。美国国家过敏症与传染病研究所此前已在11年内对该项试验投资了7720万美元。

　　美国国家过敏症和传染病研究所表示，试验结果没有表现出疫苗抗御HIV的有效性，现在尚不清楚具体原因，需进一步分析才能得出结论。同时，美国国立卫生研究院表示，他们会继续监测参与研究的志愿者的健康状况，以便获得更多的研究数据，最后再与最初的数据进行整合和评估。

　　HVTN 505艾滋病疫苗临床试验当然也有意义，其中就是临床医学常用的试错意义。早在2007年，一项被称为STEP的艾滋病疫苗研究就使用了同样的腺病毒载体Ad5，但是在接种疫苗组中发现了比安慰剂组更多的感染病例，当时，这项研究也被叫停。研究人员怀疑，接种疫苗者体内有某种Ad5抗体，使得他们更容易感染HIV而非防御HIV。于是，从2009年开始进行的HVTN 505艾滋病疫苗临床试验只是招募了体内不存在Ad5抗体的志愿者参与试验。结果，HVTN 505试验排除了有Ad5抗体会使人更易感染HIV的假说。

　　失败是成功之母

　　各种艾滋病疫苗试验的失败固然让人沮丧，但失败是成功之母。研究人员如果能从失败中总结经验教训，就有可能在未来的疫苗研究中获得突破和成功。现在，研究人员已经总结了一些教训。

　　在2013年5月28日的《美国科学院院刊》（PNAS）上，美国杜克大学人类疫苗研究所免疫反应和病毒学实验室主任乔治娅·托马拉萨研究小组发表了一篇文章，对在泰国进行的不太成功的RV144艾滋病疫苗进行了探索和总结。研究小组发现在抗体之间以前未知的一种相互作用阻断了疫苗的保护效力。RV144艾滋病疫苗能够诱导特异的免疫球蛋白A，后者则会削弱由疫苗诱导的免疫球蛋白G对机体的保护作用。免疫球蛋白A和免疫球蛋白G都是抗体，如果免疫球蛋白A与免疫球蛋白G竞争结合到HIV外膜上的相同位点，则免疫球蛋白A就会阻断免疫球蛋白G激活机体中自然杀伤细胞（主要分布于人体外周血中的一种免疫细胞）的活性，也就阻碍了疫苗诱导的抗御HIV的作用。

　　因此，疫苗对血液中拥有免疫球蛋白A的志愿者的保护效果不好，而对血液中具有较多免疫球蛋白G的志愿者的保护效果较好，这表明血液中与HIV特异结合的免疫球蛋白A与免疫球蛋白G的比值有可能是疫苗效力高低的一个重要标记。

　　托马拉萨认为，了解到血液中疫苗诱导的免疫球蛋白A有可能干扰另一种免疫球蛋白G的抗病毒功能是一个新的重要发现，这个发现有助于促使研究人员以后研发能够诱导有效抗体反应的疫苗。例如，在2015年研究人员准备在南非开展一个大规模的对RV144艾滋病疫苗新改进版本的试验。

　　此外，主导RV144艾滋病疫苗试验的美国陆军HIV研究项目（MHRP）的研究人员也在总结RV144艾滋病疫苗效果并不好的原因。例如，病毒学家杰罗姆·金等人发现，RV144艾滋病疫苗保护了31%的人没有感染的原因在于，一种称为V2的抗体起了作用。但是，在HVTN 505艾滋病疫苗临床试验中，HVTN 505对V2抗体进行刺激并没有产生明显的保护反应。所以，金认为，V2抗体的数量和质量在不同研究中有所不同，而且V2抗体可能只是提供保护作用的一种相关物质。RV144艾滋病疫苗对V2抗体的关注提供了一定的观察方向，但是它不会成为所有研究的答案。这也意味着对RV144艾滋病疫苗刺激产生的V2抗体还要做更多的研究才能获得答案。

　　尽管目前还有许多艾滋病疫苗在进行试验，但是还没有一种获得成功。不过，最有启示意义的是“马赛克疫苗”，它提示研究人员应当利用艾滋病病毒的多个抗原研制疫苗，以刺激机体产生更广泛的免疫应答。也许这种广泛的免疫应答才能发现和消灭变化多端的HIV。因为，HIV是一种逆转录病毒，而逆转录酶缺乏校正修复功能，因此HIV的变异频率非常高，每一轮复制都会引入约10个碱基的变化。

　　HIV较高的变异频率使世界不同地区甚至同一感染个体在不同时期的HIV基因组都有较大差异，这就导致了从基因角度研制疫苗会非常困难。

　　【责任编辑】张田勘