呦呦抗疟记

10月5日，2015年度诺贝尔生理学或医学奖公布获奖人选，85岁高龄的屠呦呦成为第一位获得该奖的中国本土科学家。这一喜讯，让国人振奋之余，也让青蒿素走进百姓的视野。“呦呦鹿鸣，食野之蒿”——一个来自《诗经》的名字——屠呦呦，似乎在冥冥之中预示了这位求是的科学家的卓越贡献。
　　疟疾：一度肆虐横行
　　疟疾是一种常见的虫媒传染病，它经按蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液，使人感染疟原虫而引起，多发于发展中国家。据估计，在全世界范围内，每年新发病例可达3.5亿～5亿人，已有约100万名患者死于该疾病，其典型表现是周期性发热、寒颤、抽搐和昏迷，严重者可出现肝、脑、肾等多器官衰竭，乃至死亡。1880年，法国军医拉夫伦在患病士兵的血涂片中找到了疟原虫。1898年，英国医生罗斯确定蚊虫与疟疾传播的关系，这个困扰人类许久的恶疾的真实病因才昭然于天下。
　　随着疾病的肆意横行，人们也从身边的事物着手寻求解决办法。19世纪初，法国化学家从印第安人治疗疟疾的金鸡纳树粉末中找到奎宁，使之一度成为治疗疟疾的灵药。“二战”之后，科学家仿照奎宁的结构，合成了氯喹等药物，也在疟疾的临床治疗中得到了广泛应用。然而，和其他抗微生物药物一样，这些药物因为疟原虫产生的耐药性而逐渐失去了效果。人们热切盼望新的抗疟药物诞生。
　　“抗疟小分队”的无声战斗
　　1967年开始，我国多个部门的科研力量就开始投入疟疾防治药物项目研究。时年39岁的屠呦呦就是这个时候加入项目组的。那时候，老一代药学家张昌绍已经从中药常山（虎耳草科）中发现，常山碱有治疗疟疾的药效，然而不幸的是张老就在这一年离开了人世。
　　屠呦呦接过重任，继续研究常山碱。可惜的是，虽然常山碱有抗疟效果，但是会使人有严重的不良反应，不宜作为药物应用。屠呦呦及其研究团队成员参考张老的思路，在传统的中医药中寻求有效药物。
　　书海茫茫，屠呦呦上下求索，终于在葛洪所著的《肘后备急方》中找到了线索：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”屠呦呦灵光闪现，想到可以在低温下用乙醚萃取青蒿，其所得到的提取物是否会有良好的抗疟效果呢？1971年10月4日，屠呦呦成功在60℃条件下用乙醚萃取到第191号样品，在实验室中，研究人员观察到该样品在鼠猴身上疟原虫的抑制率达到100%。整个实验室沉浸在无比兴奋的情绪中。
　　
　　在屠呦呦公布了青蒿素的试验结果和提取方法后，屠呦呦研究小组成员钟裕容又在提取物中分离得到纯化的抗疟有效单体——青蒿素II，完全确定了青蒿能够治疗疟疾的原因。这是后来国际上承认青蒿素有抗疟疗效的重要依据。如果不知道青蒿素的化学结构，它绝不可能被世界卫生组织（WHO）批准为治疗脑型疟疾和恶性疟疾的首选药物。
　　屠呦呦创新地采用了低温乙醚提取方法，使青蒿素成为目前临床抗疟药物中起效最快的“疟疾克星”。
　　原来，青蒿素中有一根过氧键（左图标红处），这根键在高温的作用下容易与其他物质发生反应，进而使青蒿素失活。
　　青蒿素的抗疟秘诀：断其粮路
　　青蒿素能作用于疟原虫的细胞膜与线粒体之间，而线粒体是一个细胞的动力车间。青蒿素使得营养物质不能从疟原虫的细胞膜进入线粒体，这样阻断了其营养摄取的最早阶段，使疟原虫饥饿，迅速形成自噬泡而死亡。这种间接作战的方法实在是高！
　　掘药人的苦心孤诣
　　可能大家以为，故事到这里就结束了，然而，找到青蒿素仅仅是万里长征的第一步。青蒿属于菊科植物，是一个类别，各地所指也略有不同，尤其是在中药中，植物入药还讲究产地、亚种等。屠呦呦与云南药物研究所的研究人员一起筛选出蒿类药物中的黄花蒿，其抗疟效果最佳，这也是我们现在所称的“中药青蒿”。屠呦呦并没有止步于初期的发现，而是精益求精地寻找更为确定的药物。
　　找出纯化晶体，在动物身上获得有效结果，只是药物发现的前奏。最重要的是在人身上证明其安全性，并在患者身上获得良好的临床效果。屠呦呦和同事们在自己身上进行试验，评估其安全性。这虽然不符合国际惯例，但是在当时也是迫不得已。证明了这种药物是安全的后，屠呦呦和同事们带着青蒿素到海南地区实地考察，21位感染疟疾的患者使用了青蒿素后，都表现出良好的治疗效果，同氯喹的对照组患者相比，使用青蒿素的患者退热更快，血液中的疟原虫也很快消失。这样的临床试验结果，让屠呦呦异常兴奋。屠呦呦和其带领的研究小组进一步优化了青蒿素的剂型，将原来的片剂改良为青蒿素提取物的胶囊，使得口服效果更佳。
　　1973年，屠呦呦合成出双氢青蒿素，证实了其羟基氢氧基族的化学结构。1975年，在中国科学院生物化学研究所的协助下，她们又确定了青蒿素的立体化学结构。其后，更是发现双氢青蒿素比青蒿素的抗疟效果强10倍……目前，医药领域生产的即是双氢青蒿素。1979年12月，关于青蒿素的最早英文报道出现，此时青蒿素及双氢青蒿素已经在超过2000名患者中进行了验证，其中包括了一些感染氯喹耐药疟原虫的患者……
　　这一项项科研成果，是屠呦呦和所有项目成员花费了无数个日夜的智慧结晶，是一代代科学家们孜孜以求科学真相的漫漫长征，每一点微小的进展都是那么来之不易。
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