麻醉的秘密

我们每个人一生中都至少接受过一次局部麻醉，比如拔牙，动大的手术也许还要做全身麻醉。现行使用的麻醉虽然效力强大，但偶尔也会发生危险，为此，科学家正对其进行更深入的探索，以期发展出更安全、目标更明确，且无副作用的新一代麻醉药。

　　

　　进入麻醉状态

　　

　　今日使用的麻醉药，全都是经验下的产物。也就是说，这些药物都是经由实际应用，而确认了它们具有产生麻醉状态的预期效果。至于麻醉状态的主要组成，则包括镇定、无意识(有时称为催眠状态)、无法动弹、无痛觉(止痛)，以及麻醉期间无记忆(失忆)等。许多研究小组(包括笔者于加拿大多伦多大学的小组在内)借着研究麻醉药造成这些麻醉状态的机制，而厘清了药物的作用。这类研究显示，这些强效药物的作用与神经系统中的某几类细胞，具有高度专一的互动关系，而产生了麻醉状态的不同特性。

　　在拥有这些知识之后，科学家准备就绪，告别乙醚时代而向前行，发展具高度专一性的新一代药物。这些药物可混合使用以获致所需的麻醉效果，且不会造成危险。这种研究还有一项附加的好处，就是对相关医疗也能提供帮助，好比与麻醉享有共同机制的镇定剂及安眠药。

　　根据施用方式，麻醉药可分成吸入式及注射式两大类，前者包括异氟醚(isoflurane)，后者则包括丙泊酚(propof01)。这些药物看起来都会造成病人深睡，但大多数现代全身麻醉药所引起的身体状态，却更接近药理性昏迷。为了进一步了解这些麻醉药的作用机制，研究人员使用磁共振造影及正电子断层扫描等技术，已确定脑中某些特定部位及神经线路，与麻醉状态的某些特定组成有关。例如，药物对脊髓的麻醉作用，使病人无法动弹；而药物引起大脑中海马的改变，则与失忆有关(海马是参与记忆成形的脑区)。手术过后，某些病人出现的副作用里，长期记忆不良为其中一种，可能就是麻醉药对于海马的残余作用。

　　由于意识是一种复杂的经验，神经科学家也还在激辩意识的确切定义究竟为何，因此，要指出麻醉状态下，哪个单独的脑部构造引起了无意识状态，并不是容易的事。目前主要的理论之一认为，无意识只不过是“认知功能解离”的结果，意思是说，参与高级认知过程的许多脑区，彼此间的联系遭到了阻断。就算在局部层面，我们也可以把成群的神经元想象成巨幅电话网络中的线路，而全身麻醉药的作用，就好比是把电话交换机上的插头拔了出来。至于麻醉药如何作用在神经系统中的单一神经元，进而阻断神经元之间联系的细节，目前的研究已获得了让人兴奋的进展。

　　20世纪的大多数时候，一般公认麻醉药的作用是干扰了细胞膜的脂肪组成。绝大多数的麻醉药属于高度脂溶性物质，其化学组成从简单的惰性气体，到复杂的类固醇不等。由于这些物质的物理及化学性质变异甚大，因此支持了“麻醉药必然是经由非专一性作用来降低神经元功能”的想法。然而现代研究却发现，麻醉药实际上是与神经细胞表面的多种专一性蛋白互动而产生作用。这些蛋白就是所谓的“受体”，而不同版本的受体家族，则会分布在中枢神经系统的不同区域。这种“特定受体亚型只存在于某些类型的神经细胞”的现象，也就决定了哪些神经细胞会受到某种麻醉药的影响。

　　因此，当今的研究重点在于确定，目前使用的麻醉药作用于哪些受体亚型，并了解这些药物与受体如何进行互动而改变了细胞功能，以及细胞的这些功能变化又是如何产生理想的或不受欢迎的麻醉“症候”。

　　

　　使神经讯号静止下来

　　

　　神经细胞表面有许多不同类型的受体，不过麻醉研究者最感兴趣的，是受到天然神经传递物活化的一些受体，因为这些受体是神经“电话线”传讯的重要调节者。顾名思义，神经传递物分子就是在神经与神经之间、称为突触的交接点上传递信息。它们从所谓的突触前神经元出发，通过神经元之间的微小间隔，而与突触后神经元细胞膜上的受体相接。只要有够多的神经传递物将特定受体启动，突触后神经元的细胞膜就会产生电位，并顺着神经元的轴突往下传递，再由相同的突触机制把信息传给网络中的下一个神经元。中枢神经系统里有很多参与这种信息传递的物质，目前都受到广泛研究，麸胺酸、血清张力素、正肾上腺素以及乙酰胆碱就是其中的一些。

　　不过，在麻醉的研究当中，另一个称为Y氨基丁酸(r氨基丁酸)的神经传递物才最受重视，原因是Y氨基丁酸能阻断神经元间的联系。Y氨基丁酸属于抑制性神经传递物，通过降低神经元对来自其他神经元的兴奋性神经传递物的反应能力，而有助于维持神经系统的整体稳定。因此，在麻醉药物的作用里，Y氨基丁酸公认扮演了枢纽的角色。

　　神经细胞里与Y氨基丁酸产生作用的突触后受体，大多属于“配位子闸控型离子通道”。当Y氨基丁酸(配位子)与这类受体结合时，受体的构形会发生变化，而将通道短暂开启，让带负电的氯离子进入细胞内。细胞内多出的负离子产生负电位，使得神经细胞不容易产生兴奋性的电脉冲。

　　麻醉药主要作用的受体属于Y氨基丁酸受体的亚型A，简称Y氨基丁酸A受体。该受体同时也是其他一些镇静及安眠药物的作用点，最出名的是“烦宁”之类的苯二氮平(benzodiazepine)镇静剂。非常低量的苯二氮平可促进Y氨基丁酸A受体的功能，这一点很容易得到证实，因为能够阻断苯二氮平与Y氨基丁酸A受体结合的药物，就能够迅速降低这类药物的作用。

　　不幸的是，对全身麻醉药而言，并没有什么物质具有这种逆转作用可提供麻醉药作用受体的线索。不过，以许多不同脑区制作的脑切片和以组织培养的神经元为材料所做的研究发现，无论注射式还是吸入式麻醉剂，对Y氨基丁酸A受体所产生的突触后神经元电流，都有延长的作用。

　　一般相信，麻醉药增进Y氨基丁酸A受体功能的方式，是与受体上特定的接合构形产生互动，或是与组成受体的氨基酸结合，而延长离子通道的开启时间，也就延长了Y氨基丁酸分子与受体接合后所产生的抑制作用。甚至在高浓度下，麻醉药本身就可能启动Y氨基丁酸受体。

　　然而，大多数神经元都拥有Y氨基丁酸A受体，因此科学家以前并不晓得麻醉药是以何种方式来选择性地影响不同脑区，直到最近10年，才有研究上的突破。结果显示，不是所有Y氨基丁酸A受体的结构或药理性质都一模一样。Y氨基丁酸A受体是由五个次单体所形成的蛋白质复体，这五种次单体可由不同的排列组合方式混合配对。哺乳动物体内至少存在19种不同的Y氨基丁酸A受体次单体，其中大多数还有变异型，因此可能的组合数目相当高。不过，神经元当中最常见的次单体以α、β及Y为代表。事实上，多数的y氨基丁酸A受体是由两个α、两个β及一个Y次单体组成。然而在不同的脑区，偶尔会有δ或ε次单体取代了Y次单体的情形出现。不过其中的重点是，受体次单体的组成，会显著改变受体的药理性质。Y氨基丁酸A受体中只要有一个次单体不同，就能决定该受体是否会对某种麻醉药起反应，以及如何反应。

　　由于不同的Y氨基丁酸A受体会分布在不同的脑区，经由检视麻醉药物如何与这些脑区中特定的目标受体产生互动，研究人员也就越来越能够确认麻醉药如何在中枢神经系统产生特定的效果。

　　

　　责任编辑　张田勘