合成我们的未来(上)

2011年被联合国大会确定为“国际化学年”，以纪念化学学科所取得的成就以及对人类文明的贡献。正如2001年度诺贝尔化学奖获得者野依良治所指出的：“化学是现代科学的中心，而合成化学则是化学的中心。”100多年来，合成化学为社会进步做出了巨大贡献，合成物质和合成材料极大地影响和改变了人类的生活。此篇文章为中科院有机化学研究所丁奎岭研究员所撰写（原文发表在《中国科学院院刊》，本刊略有删节），它为“化学—我们的生活，我们的未来”这一国际化学年的主题做了最好的注释。

　　

　　世界是由物质组成的，化学的研究对象是物质世界，因此化学是人类认识和改造物质世界的主要方法和手段之一。物质的获取除了来自天然以外，人工合成是更为重要的途径。

　　合成化学区别于其他学科的最显著特点就在于它具有强大的创造力。合成化学不仅可以制造出自然界业已存在的物质，还可以创造出具有理想性质和功能的、自然界中不存在的新物质。目前已知结构的无机和有机化合物高达5000多万种，反映出合成化学在创造新物质方面的强大生命力和无限创造力。从早期的染料、医药、农药，到石油利用，以及近期的芯片制造、高性能材料等，无一不同合成化学有关。2008年度国家最高科学技术奖获得者徐光宪院士曾经列举20世纪六大发明与技术，包括信息技术、生物技术、核科学与核武器技术、航空航天与导弹技术、激光技术、纳米技术，并指出这些领域的进步都无一例外地需依靠化学手段来合成新的材料，如果没有化学合成技术，上述六大发明与技术根本无法实现。退一步讲，如果缺少上述技术的某一个，人类尚可生存，但如果没有合成氨、合成农药的发明，维持当今世界70亿人口生存的粮食就成了严重问题；如果没有合成各种抗生素和大量新药物技术的发明，人类的寿命和健康就不可能达到现在的水平；如果没有合成化学提供的各种新材料如合成纤维、合成塑料、合成橡胶等，达到今天这样的生活水平是难以想象的。

　　

　　合成化学：人类健康的守护神

　　

　　合成化学是新药发现的主要动力和药物制造工业技术进步的源头。在过去的100多年中，特别是20世纪50年代以后，人类的平均寿命和健康水平得到了空前的提高。这一巨大进步很大程度上归功于合成药物的发展，其中最为重要的当属抗菌剂和抗生素的开发。直到20世纪初，由病原微生物引起的炎症和传染病仍是人类健康的巨大威胁，当时医生对于流行脑膜炎、肺炎、败血症等这些现在已经十分普通的病症束手无策，甚至人们可能仅仅因一次感染而死亡。

　　19世纪后半叶，在英国化学家珀金合成的苯胺类染料的基础上，德国细菌学家郭霍尝试用这些染料对细菌进行染色，成功创建了细菌染色法，大大促进了微生物学的发展。同时，科学家在用染料对细菌进行染色的试验过程中，观察到某些合成染料有一定的杀菌作用。1932年，德国生物化学家杜马克在试验过程中发现，一种被称为“百浪多息”的红色的偶氮类染料对于感染溶血性链球菌的小白鼠以及兔、狗等都具有很好的疗效，并以此染料挽救了身患链球菌败血病的女儿。一个人工合成抗感染疾病化学治疗药物的新纪元由此开启。科学家通过对这一药物作用机理的进一步研究发现，百浪多息的杀菌作用实际上是其在体内发生降解所生成的4-氨基苯磺酰胺（也就是我们熟知的“磺胺”）产生的。磺胺比百浪多息容易合成且价格更为低廉，作为二战前唯一有效的抗菌药物，它挽救了无数人的生命。杜马克也因此获得了1939年的诺贝尔生理学或医学奖。在磺胺的启发下，化学家们又合成了无数的磺胺类似物，并通过研究磺胺类药物的化学结构和抑菌作用的关系，从中寻找更为强效、更为广谱的抗菌剂。现在，已经有20多种磺胺类的药物在市场上销售。

　　磺胺药物只是全世界目前正在使用中的成千上万种化学合成药物中的一员。但是仅从磺胺的发展历程中便可以窥见化学合成所起的巨大作用：不论是最早合成的、与抗菌似乎关系不大的染料，还是基于磺胺改造获得的更为强效的磺胺类药物，都拜合成化学所赐。可以想象，没有合成化学，像磺胺这样现在看来再平常不过的抗菌剂根本不可能被发现，更不用说那些结构复杂、利用不断发展完善的化学合成技术获得的、过去很难或者不可能合成的化学药物。

　　类似青霉素这样的抗生素药物，曾经挽救了无数的生命，但目前的问题是，随着微生物耐药性的增加，抗生素的使用寿命已愈来愈短。而且，由于细菌抗药性的发展，现在青霉素的给药剂量已经比60年前增加了数十万倍。然而，从天然来源发现新结构类型、效果更好的抗生素越来越困难。但合成化学家运用化学合成方法，在青霉素的基础上，通过结构修饰创造出了更多的、效果更好的抗生素系列，比如我们熟知的阿莫西林这样一类“西林”类的抗生素，有效地解决了这一问题。

　　2009年，全球前200个销售额最大的药物中，至少有140种是化学合成药物，这还不包括那些半合成的化学药物。医学和药物的发展使得人类的平均寿命延长，使人类不再因为小小的咽喉发炎而毙命，不再需要忍受肌肉酸痛，使癌症病人的生命得以延长甚至获得治愈，使HIV感染者有尊严地生活……尽管合成药物已经为人类的健康做出了卓越的贡献，但未来仍面临巨大的挑战。到目前为止，我们还没有找到普适的药物来治疗日益严重的癌症、阿尔茨海默氏症（老年痴呆症）、心脏病、人免疫缺陷病毒（艾滋病）、糖尿病……在相当长的一段时间内，化学合成药物仍然是当今世界各大制药公司新药研究的主题。随着合成化学技术的不断发展与进步，药物合成的速度在不断地升级；药理学等相关学科的发展以及计算化学的发展又为合理的药物设计奠定了坚实的基础；随着分子生物学的迅猛发展以及人类基因组的测序完成，越来越多的新的生理机制、药物可能的作用靶点被发现，为化学合成药物的发展提供了更为广阔的平台。因此，合成化学仍将是新药发现的主要动力和药物制造工业技术进步的源头。

　　

　　合成化学：生命科学的揭秘者

　　

　　合成化学为探索生命科学规律提供了重要方法和物质基础。生命的过程归根到底是生物体内一系列的化学变化过程。不论是物理学、生物学还是医学，化学都是这些“理解化学变化的学科”的基础，是一门中心科学。因此越来越多的学科与化学进行融合，并导致了更多交叉学科的出现。

　　人们对生命现象尚未认清的时候，一度认为有机物只有生命体才能产生，人工无法合成，这也是“有机物”这一名词的早期含义。但自尿素这一有机物首次由无机物氰酸铵成功合成以来，人们的观念被彻底改变了。同时，合成化学与生命科学就这样第一次被联系在一起。人们开始利用合成化学不断地合成自然界、人体已有的化合物，同时许多自然界不存在的化合物也被合成创造出来。从起初人们只注重于合成化合物的数量和结构以及创造新的合成方法，到现在更重视合成物质的功能和合成方法的效率，合成化学取得的在分子结构复杂性和多样性上的成就极大地推动了生命科学领域突飞猛进的发展。

　　蛋白质（肽）、核酸和碳水化合物（多糖）是构成生命过程的基础物质，化学在这些物质的发现和合成上贡献卓越。20世纪初，德国有机化学家费歇尔提出多肽是由氨基酸通过酰胺键连接而成。1903年，他首次报道了一种合成肽的方法。肽合成技术的不断发展，使得人们在当时就能够合成人体内的许多微量活性肽（如胰岛素、催产素），促进了生命科学在人体激素调控方面的研究。而肽合成技术的突破性进展来自1963年美国人梅里菲尔德提出的固相多肽合成技术（他因此获得了1984年诺贝尔化学奖）。这一突破性合成方法的发明无疑促进了生命科学的发展，它不仅使得大多数肽的合成变成了可以通过自动合成仪器实现的“按部就班”的工作，多肽合成的速度和质量也大为提高，为生命科学提供了足量的用于研究的材料，也为医药事业做出了巨大贡献。梅里菲尔德的方法同样也促进了寡核苷酸等的化学合成的实现，进而推动了生物工程的蓬勃发展。有机合成化学家对生理活性寡糖的模拟合成，不仅能验证天然存在寡糖—生物功能关系的重要结论，而且能为进一步化学修饰，合成自然界不存在但具有强大生理功能的产物创造了条件。合成化学使得碳水化合物的大量制备成为可能，更为重要的是，人类可以根据需要任意设计产物的结构，并通过化学合成使其从纸面上的结构成为实实在在的有用物质。

20世纪50年代以来，生命科学的研究尺度进入分子水平，这为合成化学拓展了一个巨大的发展空间。随着人类基因组草图的绘制完成而引发的后基因组时代的到来，使蛋白质组的研究成为生命科学的一个重要方向。科学家们不仅希望了解这样一些体内生物过程的机制，更需要具备调控这样一种过程的能力，从而最终有能力控制、治愈疾病甚至延长寿命。虽然现在已经有些许能够通过调控基因达到这一目的的方法，但是遗传信息并不直接参与生命活动，而是通过控制蛋白质的形成间接地指导有机体的新陈代谢。也就是说，一个基因所含的遗传信息，通过一系列复杂的反应，最终导致了相应蛋白质的形成，蛋白质再参与到生命的各种活动中去。因此我们可以而且更容易从蛋白质水平去进行调控，通过合成一系列的有机小分子或者小肽进行筛选，以调控某些生物过程。这一方法已经成为现代药物发现的主要途径之一。单从数量上看，我们大约需要30万个小分子来调控不同的基因及其下游的生物过程。由于一个合适的调控剂可能要从成百、上千乃至数万个小分子中才能筛选得到，这就需要合成化学家提供300万个甚至3亿个候选的化合物，合成化学大显身手的时代就这样又一次出现在了生命科学领域，这也自然而然地导致了又一个交叉前沿学科—化学生物学的诞生。

　　化学生物学是研究生命过程中化学基础的科学，它主要是使用小分子作为工具解决生物学的问题或通过干扰/调节正常过程而了解蛋白质的功能。显然这为新世纪化学的发展，特别是充分发挥合成化学的创造力提供了更为广阔的舞台。最近，著名杂志《细胞干细胞》（Cell Stem Cell）刊载了一篇利用化学小分子替代基因诱导“皮肤干细胞”的文章。通常情况下，要将成人的皮肤细胞重编程转化为胚胎干细胞（即皮肤干细胞）需要4个基因参与。研究人员利用一种合成的小分子化学物质代替了其中的Sox2和cMyc基因的功能。由于cMyc基因能够促进肿瘤的发生，因此利用其转化成的皮肤干细胞并不能用于人类疾病治疗，那么利用这种合成的小分子化学物质取代cMyc基因产生皮肤干细胞的方法就具有了重要的生物学意义。这一化学物质为某些需要做移植手术的患者培养更安全的干细胞提供了一种可能的有效途径。更大的惊喜来自于2010年5月，美国遗传学家文特尔宣布第一个人造合成细胞问世。科学家对丝状支原体细菌进行基因复制，产生合成基因组，然后移植给另一个活细菌山羊支原体，使其成为创造新生命的器皿。这一成果的出现使得人类在未来很可能能够按照需要创造合成基因组，产生“人造生命”，用以制造生物燃料、药物或其他化学品。这一“人造生命”的诞生正是合成化学、分子生物学和其他一系列学科共同作用的结果，体现了人类对改造自然的无限能动性。

　　

　　合成化学：现代农业的基石

　　

　　合成化学为人类的生存发挥了不可替代的作用。19世纪以前，农业上所需氮肥的来源主要是有机物的副产品，如粪类、种子饼及绿肥等，这显然不能满足当时农业的需求。由于大气主要成分就是氮气，因此如何将大气中极其稳定的氮气转化成可以被植物利用的物质形式即所谓的“固氮”，一直是科学家关注的重大课题。

　　利用氮、氢为原料合成氨的工业化生产曾是一个挑战性课题，从第一次实验室研制到工业化投产，经历了150多年的时间。1909年，德国人哈伯在600℃、200个大气压下，用金属锇作催化剂，以6％的收率成功地在实验室中获得合成氨，开启了合成氨的新纪元。后来德国人博施进一步改进了这一技术（以铁为催化剂），成为著名的“哈伯—博施法”合成氨过程。合成氨的原料来自空气、煤和水，是最经济的人工固氮方法。今天，合成氨已经成为最为重要的化工产品之一，世界上每年合成氨产量超过2亿吨，以合成氨为原料的尿素产量达到1.5亿吨，在国民经济和社会发展中占有重要地位。合成氨的工业技术结束了人类完全依靠天然氮肥的历史，农业上使用的其他氮肥，例如硝酸铵、磷酸铵、氯化铵以及各种含氮复合肥，也都是以合成氨为原料的。合成氨技术作为20世纪最重要的发明，显然是当之无愧的。由于这项革命性的合成技术，哈伯和博施分别获得了1918年和1931年诺贝尔化学奖，而德国化学家埃特尔通过研究“哈伯—博施法”，阐明了合成氨相关表面的反应机理，为合成氨催化剂的研究以及反应的控制指明了更为理性的途径，因此获得2007年度诺贝尔化学奖。

　　合成氨和合成尿素的发展为农作物的生长提供了充足的养料，而合成化学对农业的贡献远不止于此。大量事实表明，合成材料如农用薄膜、滴灌管材、合成农药等同样为现代农业做出了巨大贡献。如果不施用农药，世界粮食产量将因受病、虫、草害的影响而损失1/3。举例来说，在美国，如果不使用农药，农作物和畜产品将减产30％，而农产品的价格将增长50％～70％。由于美国是最大的粮食出口国，这个幅度的下降，会造成世界性的饥荒。不止如此，如果要弥补单产下降所引起的粮食供给减少，就必须开垦大量的土地，这必然会造成自然环境的破坏，更多的天然雨林或者森林植被要被用来进行农业生产；如果不用除草剂，人工除草不仅会大大增加农产品的生产成本，土壤流失的风险也将急剧增加；如果不用杀菌剂，不仅花生的产量将下降60％多，由病菌产生的天然毒素（毒性可能强于某些农药）的量也可能会急剧增加，对人类的健康产生威胁。随着世界越来越开放，外来生物的入侵愈演愈烈，如果一个外来生物入侵，不用化学农药应急处理，而仅依靠生物方法则很难在短期内实现完全控制。除了依靠改良品种、提高栽培技术、应用转基因技术以及使用农机、化肥等措施以外，使用农药这一不可或缺的生产资料来防治病虫草害，是提高农作物单产的一个十分重要的手段。我国粮食作物由于使用化学农药，每年挽回的粮食损失达5800万吨。对于我国这样一个人口众多、耕地紧张的大国，农药在缓解人口与粮食的矛盾中发挥了极其重要的作用。

　　不可否认的是，农药的长期大量使用，对环境、生物安全和人体健康都可能产生较大的不利影响。20世纪曾一度被广泛使用的农药滴滴涕（DDT）就是一个典型的例子，这给科学家们提出了一个不容回避的现实问题：在充分肯定农药的有利作用的同时，如何充分认识农药对生态环境和人体健康产生的危害以及如何防治农药对环境的污染危害。这既是一个挑战，但同时也为合成化学提供了一个更为重要的舞台。纵观农药的发展历史，从所谓的第一代农药到第五代农药，特别是第三代的昆虫生长控制剂、第四代的昆虫行为控制剂和第五代的昆虫心理控制剂，由过去的杀生、高毒、广谱到现在的控制、低毒、选择性农药，这是合成化学与其他科学相互协作、相互促进的结果。

　　同时我们也应该看到，近些年来提倡的“回归天然”、“有机食品”等概念已经深入人心，使得农药似乎成了一个公众敏感的词汇，尤其是在当今食品安全堪忧的语境下，兼以不断涌现在公众面前的晦涩的化学名词，如“三聚氰胺”、“化学火锅”、“塑化剂”等等，更是将化学推向了“妖魔化”的境地。于是有人建议：人们不要食用任何一种连它的化学名字都读不出来的东西。若真的遵循这样的原则，恐怕没有一个人能存活下去，因为就连我们平日食用的白砂糖都不是所有人能读得出它的化学名称。将一些化学物质用于食品领域并不是化学学科的错误，这不仅需要执法机关的严格筛查，也需要化学家的科普宣传，以减少公众对化学的误解和负面印象。

　　【责任编辑】庞 云