人造气管移植与诺贝尔奖评委辞职真相

2016年2月8日,瑞典诺贝尔生理学或医学奖委员会秘书长乌尔班·伦达尔宣布辞职。随后,2月12日,瑞典卡罗林斯卡医学院副院长安德斯·哈姆斯滕也宣布辞职。
  瑞典卡罗林斯卡医学院是负责诺贝尔生理学或医学奖评选的机构,由这一机构挑选的该学院和世界其他学术机构的成员组成诺贝尔生理学或医学奖委员会,共有50位评委。伦达尔和哈姆斯滕都是评委,他们为何在一个月内相继辞职?
  缘起学术不端
  伦达尔和哈姆斯滕的辞职都与学术不端有关,但并非他们二人有学术不端行为,而是与他们有关系的人有学术不端行为,并且被调查证实。这个人就是哈姆斯滕在2010年聘请到卡罗林斯卡医学院担任客座教授的外科医生马基亚里尼,后者的学术不端行为体现在其研发和进行的人造气管移植上。

  马基亚里尼是意大利人,1986年获意大利比萨大学硕士学位,1997年获法国弗朗什-孔泰大学博士学位,是国际再生医学和干细胞生物工程领域的知名专家。他的研究团队创造性地利用干细胞和塑料气管再造人造气管组织,并用于移植。这项发明成果发表于著名期刊《自然通信》,被业内同行誉为再生医学和干细胞生物工程学领域的突破性成就。
  但是,在马基亚里尼利用人造气管为病人移植的过程中不仅有造假行为,而且造成了接受移植者的大量死亡。2011~2014年间,他对8名患者进行了人造气管移植,其中有6人死亡。
  例如,有一名患者虽然患有慢性增生性咽喉部肿瘤,但未形成气道阻塞,也接受了人造气管移植。但是,患者在移植人造气管后3个半月死亡。另有一名病人移植了人造气管侥幸活了下来,但是已经完全没有办法自主呼吸。
  不过,根据国际上一个叫撤稿网站的学术网站披露,马基亚里尼最严重的学术不端行为是,在他所有进行手术的患者中,只有一名患者签署了知情同意书。这名患者也是马基亚里尼的第一名患者,是来自厄立特里亚的冰岛留学生。
  对这些人造气管移植患者死亡的原因当然有不同看法,有人认为是人造气管移植后所致,也有人认为是患者原发性疾病所致。但是,患者和一些专业人员质疑的地方是,马基亚里尼的人造气管是否获得临床验证,既证明其是安全的,又证明其是有疗效的。另外,接受移植的患者是否适宜移植人造气管?这些质疑的核心是,马基亚里尼对患者进行人造气管移植是否只是把患者当作“临床试验老鼠”来验证他所发明的“再生人造气管”。
  此外,马基亚里尼的学术不端或造假在于,尽管8例人造气管移植手术已有6例死亡,但所有这些手术都被马基亚里尼写进论文,声称手术获得成功。同时,2016年1月瑞典SVT电视台播放了一个有关马基亚里尼进行的临床试验结果的纪录片,披露了2014年指控马基亚里尼的4名医生受到不公正待遇。
  这4名医生也于2016年2月1日写信给哈姆斯滕副院长和其他管理者,提供了他们受到不公正待遇的更详细证据。他们提出,在纪录片被公布前,卡罗林斯卡医学院领导人根本没有意识到马基亚里尼工作问题的严重程度,甚至有转移视线,推脱责任的嫌疑。2014年2月21日后,哈姆斯滕副院长虽然反复接到举报,甚至受到来自媒体的压力,但是一直没有认真组织调查。
  人造气管移植的真相
  马基亚里尼进行的人造气管移植始于2011年7月底,他与英国伦敦大学的亚历山大·赛富林教授共同设计了Y形人造器官支架。这个支架由类似塑料的一种聚合材料制成,患者的干细胞被“栽培”于支架上两天后能长出患者的气管细胞。由于人造器官外部组织来自患者自身的干细胞,因此当器官被植入时,不会受到患者的免疫系统的排斥。

  马基亚里尼的这次手术是在瑞典卡罗林斯卡医学院完成的,是人类首次进行的人造气管移植手术,被视为具有里程碑的意义。接受人造气管移植的患者当年36岁,是一名居住在冰岛的厄立特里亚留学生,在移植人造气管前患有危及生命的气管癌。当时手术进行了12个小时,患者遍布癌肿的气管被切除,植入了人造气管。
  同时,这一手术也被视为定制器官的开始,因为愿意捐赠器官的人并不多,器官移植总是受到供体器官的限制,因而定制器官成为扩大供体器官的一个选项,也是再生医学的新成就。
  但是,独立的调查发现正是在马基亚里尼进行的这第一例手术时就开始造假。当时马基亚里尼把手术结果投到《柳叶刀》杂志发表,文章称病人接受气管移植5个月后没有出现并发症,但并没有关于此事的临床记录。马基亚里尼的论文只披露手术后11周的临床记录。此论文已被接受但仍未发表时,该病人因并发症重新住院。但马基亚里尼并未告知《柳叶刀》杂志社,因此把这一病例当成完全成功的病例进行了报道。
  此外,在当时也有专业人员对这种人造气管提出了怀疑,认为在移植后可能产生排异反应和其他问题,因为这种人造气管虽然是仿生程度最高的气管,但是还不具有完全生理功能。
  果然,马基亚里尼对多名病人移植人造气管后出现了问题,其中一些问题不是发生在卡罗林斯卡医学院,而是在该院以外进行的手术。一个典型的手术发生在俄罗斯。33岁的朱莉亚在2008年遭遇车祸,接受了气管切开术治疗。后来,做手术的部位常常疼痛。她得知马基亚里尼能进行人造气管移植术后,就想请马基亚里尼为其植入人造气管,以避免疼痛,能像正常人一样生活。
  手术于2012年在俄罗斯的克拉斯诺达尔进行,因为在那里马基亚里尼领导着一个由政府资助的再生医学项目。但是,在接受手术的1年后,被移植进朱莉亚体内的人造气管失去了作用,并且不得不被替换。1年多后,朱莉亚去世。
  这个事件引发了对马基亚里尼的人造气管移植的调查。2014年马基亚里尼在写给《自然》杂志的邮件中称,朱莉亚是“在一种病重到近乎绝望的可怕状态下”找到了他,他才答应做这一手术。但实际情况是,朱莉亚的生命并未处于受到威胁的状况。这与此前马基亚里尼所表示的,他只对所患疾病已危及生命的患者尝试进行这种危险的手术的陈述不符。实际上,马基亚里尼对并不适用于这种手术的朱莉亚进行了手术。而且,在马基亚里尼发表的论文中也并未如实描述这例人造器官移植手术的结果。难以认清的人造器官移植难题
  尽管是医学权威,但伦达尔和哈姆斯滕都可能没有意识到人造器官移植出现的一些难以解决的问题。正如第三方独立调查小组所认为的那样,卡罗林斯卡医学院领导人根本没有意识到马基亚里尼移植人造器官问题的严重程度。
  该领域的专家分析,要成功制造出人造器官并移植,会面临诸多问题和挑战。例如,干细胞要怎样才能按比例生成人造器官的各种细胞成分。即便这些细胞成分都产生了,如何才能让它们有机组合在一起,并执行特定的生理功能。另外,人体的组织器官都受神经支配,人造器官即便研制成功,在移植进患者体内后,如何与原有的支配器官的神经吻合并接受体内神经系统的统一指挥等,都需要完美解决。
  当然,移植后的人造器官是否会受到机体免疫系统的排异更是需要长时间才能解决的问题。即便当初如马基亚里尼所指出的那样,刚开始移植进患者体内的人造器官由于是患者本人干细胞生长在支架表面上,不会受到受者机体免疫系统的攻击,但时间一长,人造器官表面的干细胞不再维持功能或衰退死亡后,就有可能露出支架,结果也可能造成机体免疫系统对人造器官的排异,酿成事故。
  也许,这些原因都可能造成了马基亚里尼对8名患者移植人造气管后有6人死亡。当然,问题的关键是,马基亚里尼并没有如实在研究论文和报告中反映这些问题,反而一再称其手术是成功的。
  虽然哈姆斯滕于1978年获得卡罗林斯卡医学院医学博士学位,1982~1986年接受心脏病专科培训和内科医生培训,1990年晋升为副教授,1999年晋升为教授,2013年被任命为卡罗林斯卡医学副院长,但对于前沿学科人造器官的研发和移植的了解也是隔行如隔山。而且,在人们反映马基亚里尼的人造器官有种种问题并进行了独立的第三方调查后,哈姆斯滕还认为马基亚里尼没有什么问题。甚至在卡罗林斯卡医学院外部委托调查发现马基亚里尼确实有学术不端行为的情况下,哈姆斯滕竟然宣布排除对马基亚里尼的学术不端指控,继续聘用马基亚里尼。
  作为诺贝尔生理学或医学奖委员会秘书长的伦达尔对马基亚里尼学术不端行为涉入不是太深。伦达尔是卡罗林斯卡医学院发育遗传学家,他只是在2010年参与招聘马基亚里尼为卡罗林斯卡医学院客座教授。但是,出于对诺贝尔奖公正和纯洁性的尊重,伦达尔辞去诺贝尔生理学或医学奖委员会秘书长的职务。而且,伦达尔还会参与对马基亚里尼学术不端行为的深入调查。2015年正是伦达尔宣布中国科学家屠呦呦和日本科学家大村智、爱尔兰科学家坎贝尔共同获得该年度诺贝尔生理学或医学奖。受马基亚里尼学术不端行为的影响,伦达尔担任诺贝尔生理学或医学奖委员会秘书长仅有一年的时间,是诺贝尔奖历史上最短的生理学或医学奖委员会秘书长。
  历史的教训
  为避免在马基亚里尼学术不端行为中陷得更深和维护诺贝尔奖的声誉,两名诺贝尔奖评委双双在同一个月先后辞职,这其中还有更深的历史原因。
  1995年8月,瑞典的《每日新闻》发表了一篇长文,详细叙述了1986年的诺贝尔生理学或医学奖被贿赂买走的内情。意大利的生物学家里塔·莱维·蒙塔尔奇尼因发现神经生长因子而与另一名美国科学家史坦尼·科恩共同获得1986年的诺贝尔生理学或医学奖,因为他们的研究揭示了神经生长和演变的规律,对理解调节细胞和器官生长的机制十分重要。
  蒙塔尔奇尼在实验中证明,移植到小鸡胚胎中的小鼠肿瘤组织即使不直接与胚胎发生神经组织接触也能诱发神经生长,这是肿瘤组织中的神经生长因子在起作用。此后科恩又纯化了神经生长因子,证明它是一种蛋白质并确定了它的氨基酸序列。然后科恩还在使用含有神经生长因子的小鼠唾液腺的天然提取物时发现了小鼠的另一种生长因子,后来命名为表皮生长因子。后来的研究还发现,表皮生长因子能促进皮肤细胞、角膜、免疫系统、肝脏、血细胞、甲状腺、卵巢及垂体腺的增生。由此诺贝尔生理学或医学奖委员会认为这两种生长因子在临床上大有用途,并且已经被证明能促进动物伤口愈合,而且重组的表皮生长因子也已经用于人的临床试验。神经生长因子也对损伤组织的修复有效。研究这两种生长因子的功能将有助于进一步了解发育缺陷、老年性痴呆、伤口愈合、肌肉萎缩及某些肿瘤。基于这些成就,1986年的诺贝尔生理学或医学奖授予了他们两人。
  然而有人指出蒙塔尔奇尼的获奖是贿赂的结果,其实她的研究并非那么重要。这个指控事出有因。
  1995年意大利司法部着手调查被指控的前健康和卫生部部长波乔利尼,指控说这名卫生部部长在任职期间利用职权从意大利医药品厂家收取了大量贿赂。波乔利尼于1994年被捕,他任意大利卫生部部长长达20年。在审讯中波乔利尼除了供认他的受贿行为外,还牵扯出了另一桩事情,这就是对诺贝尔奖委员会行贿。他交待称,为了让蒙塔尔奇尼获得1986年的诺贝尔生理学或医学奖,意大利的一个药厂曾向诺贝尔奖基金会赠送了高达14亿里拉的巨款。这家药厂就是蒙塔尔奇尼所服务过的菲迪亚公司下属的一家药厂,而实际上行贿也是菲迪亚公司所为。
  行贿计划要追溯到20世纪80年代初,菲迪亚公司进行有计划有目的的行贿。他们的如意算盘是,如果蒙塔尔奇尼能获奖,那么今后该公司的所有医药产品都将会产生巨额效应。从这个大局出发,菲迪亚公司开始了一系列秘密交易。公司先是拉拢瑞典的有关教授,特别是评选诺贝尔生理学或医学奖的瑞典卡罗林斯卡医学院中的评委。起先该公司是请这些评委们免费旅游,送给他们个人不少好处。此外该公司还授予这些评委一些只拿钱不干活的顾问头衔。慢慢地有一些评委被收买了。他们不仅表示支持菲迪亚公司,而且许诺提名蒙塔尔奇尼获得诺贝尔生理学或医学奖。
  不了了之的行贿指控
  另一方面,菲迪亚公司感到光拉拢诺贝尔奖评委还不太保险,因此又把行贿的目标瞄向以前的一些诺贝尔奖获得者,因为他们的提名也举足轻重。该公司请这些获奖者参加学术会议,这些会议都围绕蒙塔尔奇尼的研究方向和成果来进行。通过这样的多次活动,渐渐取得一些诺贝尔奖获奖者的好感,此后菲迪亚公司又暗示他们提名蒙塔尔奇尼获奖。当这一招又显效后,菲迪亚公司又对蒙塔尔奇尼进行包装。本来蒙塔尔奇尼已经退休,该公司又请她回到公司任职,出资让她进行研究,并多次举办有关蒙塔尔奇尼研究成果的研讨会,让她在国际上获得足够的名声。通过这样的多方活动,有关蒙塔尔奇尼获奖的舆论逐渐形成。菲迪亚公司的努力得到了回报。1986年,蒙塔尔奇尼获得诺贝尔生理学或医学奖。从开始运作到蒙塔尔奇尼获奖,该公司共支付了14亿里拉的巨款。
  既然菲迪亚公司肯花大价钱让蒙塔尔奇尼获奖就必然有它的意图。原来该公司生产的药品中有一些是有争议的产品,而且该公司主要是靠一种有争议的药品获得巨额利润,这种药品叫作克罗纳西,占该公司销售额的80%。这种药物由于没有进行过临床试验,只是对个别病人试用过,因而科学依据不足(临床上如果要使用一种药物,至少要进行动物试验和人的一二三期试验并经过国家一级的卫生行政部门的审批),因此该药受到了怀疑,不能进入美国和欧洲大部分国家的市场,只能在西班牙、希腊和葡萄牙及意大利国内销售。
  为了促使这种药物进入欧美市场,菲迪亚公司策划了一系列诺贝尔奖的评选行贿活动。在蒙塔尔奇尼获奖后,该公司的信誉大大提高,克罗纳西也自然而然地打入欧美市场。20世纪80年代末,该公司的营业额翻了一番。然而好景不长,到了1993年,意大利卫生部门首先对菲迪亚公司的克罗纳西进行调查,原因是该药并不像该公司产品介绍的那样疗效显著,而且相当多的病例几乎没有什么效果,投诉者日益增多,也令消费管理部门和卫生管理部门烦恼不已。
  经过一番调查后,意大利当局下令禁止菲迪亚公司再生产这种药物,同时禁止市场再销售这种药物。在对意大利前卫生部部长的行贿案调查中这件事也被彻底曝光。此后,菲迪亚公司在几个月内便倒闭,公司被国家接管。
  针对意大利前卫生部部长的供认,诺贝尔奖基金会的常务董事米歇尔·索尔曼不得不站出来驳斥意大利前卫生部部长波乔利尼的说法。他认为波乔利尼所供认的事实是完全不可能的,是根本不了解诺贝尔奖评选的操作过程而做出的猜测。因为诺贝尔生理学或医学奖的评选工作并非由基金会来进行具体操作,而是由卡罗林斯卡医学院的诺贝尔生理学或医学奖委员会来评选。
  对此解释,已在狱中的波乔利尼委托发言人做出了反驳。发言人说,波乔利尼对由精英分子组成的诺贝尔殿堂一无所知。他甚至不认识其中的任何人,他只说是那笔贿金支付给了评选诺贝尔生理学或医学奖获得者的那个机构。如果不是诺贝尔奖基金会,那就是卡罗林斯卡医学院的诺贝尔生理学或医学奖委员会接受了这笔钱,这笔钱肯定是支付了,但是是分批支付的,钱款并没有被退回。
  在舆论进一步不利于诺贝尔生理学或医学奖委员会时,该委员会的主席站出来向世人进行解释。他说,认为诺贝尔生理学或医学奖委员会收受贿赂这样的事和对此事的指责毫无根椐。他承认菲迪亚公司当时的确是支持过神经药物的研究,同时也确实给过瑞典的一些研究人员以支持,但这和诺贝尔奖的评选是两码事,完全不能同诺贝尔奖扯到一起同日而语。
  此后,1986年的诺贝尔奖评选过程中以及其他年代的一些评奖中有没有行贿和金钱的作用也成了一桩无头公案。
  今天,伦达尔和哈姆斯滕两名诺贝尔奖评委双双因马基亚里尼学术不端行为辞职,这既可能是诺贝尔奖委员会的危机公关,也是其敢于正视现实和洗刷其历史上曾被人怀疑不公正和不公平不良印象的努力。
  【责任编辑】张田勘
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