从阅读基因到编写基因

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所属分类:百科知识2016年

1990年在美国科学家主导下,人类基因组计划(HGP)启动,中国研究人员参与其中1%的任务,该计划到2003年基本结束,重点是对人的基因组测序,也就是让人能够“阅读”人类自身的基因组。今天,这种基因组测序也扩到多种生物,让人能对更多的动植物的基因组进行测序和阅读。
  现在,美国一些研究人员提出了更为雄心勃勃的计划——编写和合成人的基因组,不过这一计划也引发了争论。一些人担心,如果能编写人的基因组,也就有可能按人的基因组来合成人,这样的人既无父亲也无母亲。
  合成人类基因组的动机
  2016年5月,超过130名科学家、律师与企业家在美国哈佛大学召开秘密闭门会议,探讨在10年内合成一条完整的人类基因组。与会者被要求不联系媒体,不在社交媒体上发帖,但事件遭两名科学家曝光,引发轩然大波。
  这个计划称为“人类基因组编写计划”(HGP-write),研究团队由纽约大学合成生物学家博科、马萨诸塞州波士顿哈佛医学院基因组学家丘奇和加利福尼亚州圣拉斐尔市欧特克研究中心商业设计工作室未来学家赫塞尔领衔。这项计划将由新成立的一个独立非营利性组织“工程生物学示范中心”执行。这是一个国际性科研项目,已经筹集到1亿美元经费,研究人员希望未来能吸引更多资金以完成这一宏伟的科研项目,但经费可能会少于此前人类基因组花费的30亿美元。
  人类基因组编写计划又被称为“HGP2:人类基因组合成计划”,计划的核心是,根据人类基因组计划阅读出来的组成人类基因组的30亿个碱基对的顺序来编写一个人类基因组,换句话说,就是科学家考虑用化学物质(碱基)来建造一个人类基因组,创造出人工合成的人类染色体。
  由于这一计划非常庞大,工程艰巨,因此该计划需要分好几步来完成,而近期的目标是合成1%的人类基因组,并提出6个先行项目,包括构建特定染色体或复杂癌症基因型从而更全面地模拟人类疾病、修改猪基因组以用于异种器官移植等。
  研究人员指出,编写人类基因组可以为生命研究、治病救人和人的健康长寿带来重大益处。例如,生物医学研究可以利用培养皿里的合成细胞来进行,无需使用来自人类志愿者或动物的细胞。具体而言,通过人工合成细胞,可以培育出供移植的人类器官,同时通过全基因组重编码赋予合成细胞对抗病毒的免疫力,而且通过细胞工程技术赋予合成细胞抗癌能力。此外,还可以通过合成细胞研发抗御和治疗各种疾病,如癌症、艾滋病、疟疾等疾病的疫苗和药物,以及研发出治疗许多罕见病和遗传病的基因疗法,如地中海贫血、肌肉萎缩性侧索硬化症等。例如,如果能编写人类基因组,就可能知道引发地中海贫血、肌肉萎缩性侧索硬化症等的基因有哪些,从而利用基因剪刀修剪和替换这些致病基因,根治这类疾病。
  经济成本和技术问题
  研究人员估计,合成一套人类基因组需要的费用不会超过30亿美元,而且,随着基因测序和研究技术的发展,合成人类基因组的花费会越来越少。
  在2003年,组装一个碱基对需要4美元,但是,现在这一费用已降到3美分。这意味着,按过去的一个碱基对4美元计算,组装30亿个碱基对要花费120亿美元的话,现在则可以降低到9000万美元。而且,由于组装费用会逐渐下降,未来20年,合成人类基因组的费用可能会降到10万美元。
  费用的降低意味着组装人类基因组会像现在阅读(测序)人类基因组一样变得普通和平常。现在,对一个人进行全基因组测序的费用已经降到1万元人民币。
  不过,编写或合成人类基因组最关键问题是技术,目前的技术能否胜任人类基因组的合成呢?研究人员认为,技术没有问题,而且,人类已经合成过其他低级生物的基因组,并激活了这种合成的基因组,产生了人工合成生命。
  2010年5月,美国基因专家、人类基因组计划的创始人和完成者之一克雷格·文特尔等人在美国《科学》杂志报道,他们首创了一个人工生命——辛西娅,这是人造的首例能够自我复制的细胞。辛西娅是一个山羊支原体细胞,但细胞中的遗传物质却是依照另一个物种——蕈状支原体的基因组人工合成而来,产生的人造细胞表现出的是蕈状支原体的生命特性。
  然而,这个生命的级别太低,只是一个原核细胞。不过,2014年,当时还在美国约翰霍普金斯大学的杰夫·博科等人在3月28日出版的《科学》杂志上报告说,他们成功合成出一条功能性的酵母菌染色体,这是一个更高级的人造生命——真核细胞生命。合成这一生命历时7年,研究人员使用计算机模拟出酵母菌16个染色体中最小的一个染色体synⅢ。synⅢ是研究人员对酵母菌的染色体Ⅲ进行了500多处修改后获得的版本,他们剔除了近4.8万处重复片段以及所谓的“垃圾DNA”,并在DNA上添加了标签,以便将天然DNA和合成DNA区分开来。
  研究人员随后将合成染色体整合进啤酒的酵母菌中,并发现拥有合成染色体的酵母菌相当正常,与野生酵母细胞的表现几乎一模一样。尽管合成的只是酵母菌16条染色体中的1条,但已经表明,用人工构建一个完整的真核细胞基因组并让其成为有生命的细胞已经是一种现实。
  有了这些合成生命的技术和经验,现在研究人员合成人类基因组也问题不大,因为合成人类基因组是在按照已经对人类基因组测序的基础之上进行的。
  无父无母的人会出现吗?
  神话《西游记》中的孙悟空是从一块石头中孕育出来的无父无母之猴,既然可以根据人的30亿对碱基进行组装以合成一条完整的人类基因组,是否也可以由此合成一个无父无母的像孙悟空的人呢?例如,按照爱因斯坦的基因组来合成爱因斯坦。不过,如果可以合成人,那么谁来决定合成人以及控制合成的过程?
  尽管合成完整的人类基因组并不意味着合成人,但是这表明,人工合成生物学意义上的人已经没有多少障碍,从这个意义看,合成人将引发巨大的震撼。合成人不只是在技术上更复杂和先进,而且在探寻生命起源上更能接近生命本质。以前所提的克隆人只是用一个人的细胞核以无性繁衍的方式复制自我,但合成人却可以时空大腾挪,既可以用既有的一个人的DNA为蓝图合成人,也可以由无数人的DNA为蓝图设计,只要符合人的DNA中30亿个碱基对装配顺序和规律,还可以无中生有,合成与人相似的并优于人的生命。问题是,按人类DNA的顺序组装好基因组后,它是否能成为生命?生命的本质在于自我复制、繁衍、发育、新陈代谢。具体而言,生命必须有一个容器,如细胞的细胞膜、人的身体等;而且生命能进行新陈代谢,可在酶的催化作用下跟环境进行物质和能量的交换;同时生命具有可以被储存和复制的化学指令,这些指令控制着生命活动,并且能复制遗传。如果人工组装好的人类基因组不能复制和繁衍,就不可能有新生命的诞生。
  不过,文特尔和博科等人的研究已经证明,按照支原体和细菌的碱基顺序合成一个新的基因组后,可以激活成为一个新的生命。现在,能够合成人类基因组后,也意味着一条完整的人的基因组可以放入细胞装置中激活、复制、孕育,当发育到胚胎时,可以置入人工子宫或代孕母亲体内,发育成一个没有父母的人。
  事情没有那么简单
  对于合成无父无母的人,也有一些研究人员提出了相反的看法,由于合成人类生命相当复杂,在很长的时间内都不可能实现。
  合成人类基因组首先得按照精确测定的人类基因组的碱基对来进行,尽管现在对人的基因组的测序已经很精确,但由于技术的局限,有一些地方还是不够精确。如果设计的蓝图不精确,由此组装出来的人类基因组也可能不精确,因此要让这样的基因组激活并拥有生命的本质和现象还比较困难,或者说如果有生命现象,也会走样。
  另外,现在人类合成基因组的技术能力还有限,短期内无法合成人类如此长的基因组,即便将来技术改进了,如何把合成的基因组按人类染色体的结构包裹在一个细胞的细胞核里面,并成为有功能的细胞,也很困难。而且,让这样的细胞激活并分裂繁殖,成为一个胚胎,再发育为人,这种情况更是难上加难。
  另外的一些问题虽然看起来并非关键,但也影响到组装成的人类基因组是否可以产生生命,这就是如何组装人类基因组的一些配件。一是如何装配端粒。端粒是存在于真核细胞染色体(细胞核DNA)末端的一小段DNA-蛋白质复合体,它与端粒结合蛋白一起构成了特殊的帽子结构,作用是保持染色体的完整性和控制细胞分裂周期。人的细胞染色体的末端也有端粒,因此合成人类基因组并组装成细胞核染色体后,如何组装和配置端粒也是一个问题。
  另一方面,无论是人还是其他高级哺乳动物的生命在孕育时不只是需要按照细胞核DNA(染色体)的基因顺序和指令来产生,还要按照细胞质里面的线粒体DNA来孕育生命。因为,线粒体基因组能够单独进行复制、转录及合成蛋白质。人的线粒体基因组全序列共有16569对碱基,它们参与编码一些蛋白质,如细胞色素b、细胞色素氧化酶的3个亚基、ATP酶的2个亚基以及NADH脱氢酶的7个亚基。
  不过,线粒体自身结构和生命活动,如编码蛋白质都需要细胞核基因的参与并受其控制,这表明,真核细胞内的两个遗传系统(一个在细胞核内,一个在细胞质内)是相互影响的,但最终受到细胞核基因组的主宰。因此,如果合成人类基因组后,没有线粒体基因组参与合成生命,这样的生命可能也无法真正孕育出来,或者即便孕育出来,也是不完整的。
  合成生命是否会威胁人类?
  尽管如此,人们还是相信,合成生命可能只是时间问题,一旦人类基因组合成以及解决了诸如端粒和线粒体基因组的配置后,无父无母的人就会出现。那么,他们对人类是福还是祸?
  这可以用文特尔创造新生命之后的情况来解释。文特尔的辛西娅(合成支原体)问世没几天,美国国会众议院能源和商务委员会就要求文特尔出席特别听证会。不仅如此,美国总统奥巴马在辛西娅问世后立即要求美国生物伦理委员会“督察此事”,“评估此研究将给医学、环境、安全等领域带来的任何潜在影响、利益和风险,并向联邦政府提出行动建议”。
  在听证会上,文特尔表示:“当这些生命被创造出来时,它们将非常脆弱。让它们在实验室里存活一个小时将是一项巨大的成就。但如果说它们会走出实验室、甚至主宰我们,这是绝对不可能的。”同时,美国加利福尼亚大学分子生物学教授戴维·迪默也为人造生命背书。他指出,人类制造的任何东西都不可能与那些在自然界中进化了30亿年的生物竞争。
  研究人员信誓旦旦地称,自然界本身就是一名已经存在的专家,它在创造可对人类造成极大危害的微生物。人造生命(合成生物学)的最新进展并不一定会把我们带到比现有技术或自然界本身更接近伤害的道路。
  与此相似,人类合成自身基因组的能力和技术也远不如生命自身的合成能力。现在,一个化学家要花上3分钟才能合成DNA的一个碱基,但是,细胞仅仅只需要1秒钟就能合成有上千个碱基长度的基因。一个人类细胞分裂一次就能完成人类全基因组的合成,而且这基本上还是一个免费的过程。所以,人类在合成生命上的作为显然是非常低级的。
  话虽如此,现在研究人员需要事先评估,一旦人工合成的人类基因组能被激活并孕育成人,将对人类社会有哪些益处和弊端,甚至危害,对于后者,是否有足够的措施进行防范。
  因此,人类基因组编写计划的倡导者,如博科和丘奇等人提出,现在是时候构建“基因组规模工程的技术及其伦理框架”了。针对人类基因组编写计划可能带来的伦理、法律和社会影响,研究人员认为,伦理和法律框架既要由各方面的专家参与,更需要让公众从一开始就参与。同时,人类基因组计划在开启之初也曾被一些人认为有争议性,但现在被视为是最伟大的探索壮举之一,因为该计划让科学和医学发生了革命性变化。
  同样,如果人类基因组编写计划能够实施,未来对人类社会、生物医学、健康和治疗的影响也将意义深远。
  【责任编辑】张田勘

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