基因测序的是与非

国家食品药品监督管理总局、国家卫生计生委日前联合发出通知，任何医疗机构不得开展基因测序临床应用，已经开展的要立即停止，仍继续开展的，卫生行政部门要依法依规予以查处。

　　基因决定论与测序乱象

　　国家卫生计生委等部门叫停基因测序的理由是，目前国内使用的基因测序仪及相关试剂、软件，均未获得国家的审评审批，属于“违法医用”。

　　其实，这只是表面理由。深层的原因在于，基因测序在不同国家和地区都存在认识上的模糊和使用上的乱象。

　　基因测序只是基因检测的方法之一，又称基因谱测序，是国际上公认的一种基因检测方式。但是，在实际中基因测序的理念和做法却有些走样和变形。从理念上来看，基因测序有陷入“基因决定论”的危险。在欧美国家的基因测序开始进入临床后，中国的一些医院也相继引入，甚至在一些地方基因测序成为体检的项目。在观念上一些专业人员已经把基因测序万能的理念传递给了公众。

　　有专家称，“吸烟致癌说”不科学，如果通过基因测序发现一个人的基因是尼古丁依赖基因，就需要吸烟，吸烟对他的身体有好处，反之就不能吸烟。与这种观念相似的还有饮酒、戒毒需要基因测序等，只有基因测序才能给出科学指导。

　　更有甚者，一些人还宣称基因测序可以“包测百病”，甚至“包治百病”；基因测序可以测出“天赋基因”，实现对孩子的“因材施教”等。

　　基因固然主导着一个人的生老病死，是内因，即便如此，对人一生的健康而言，基因的作用也只是占30%左右，决定人的生老病死更多的因素在于外部环境和后天因素，要占70%左右。即便只考虑基因的作用，致病基因也需要在其他基因和分子的启动下才能表达和发挥作用。例如，即便一个人的DNA中含有致癌基因，也需要DNA的异常甲基化才能产生致癌作用。早在2009年，美国加利福尼亚大学的克里斯托夫·普拉萨等人就发现，在许多类型的癌症中，癌细胞中的某些基因会被甲基化，从而无法正常表达。这种DNA的异常甲基化才是癌变的基础。

　　后来，研究人员进一步发现，基因测序只是检测遗传信息，但是，遗传信息的编码和表达不仅取决于DNA的线性序列即4种碱基的排序，还取决于DNA和染色质结构的表观遗传修饰。表观遗传修饰或表观遗传学现象主要包括DNA甲基化、染色质构象变化、基因组印记、基因沉默和RNA编辑等。其中，DNA甲基化是一种主要的基因表观遗传修饰形式，异常的DNA甲基化才是癌症的特征和诱因。

　　基因测序只是检测DNA的线性序列，即便发现基因变异、失序、缺失、增加、减少或重复也无法获得人的生老病死的全面信息。

　　基因测序的原理和技术

　　理性看待，基因测序当然是有巨大作用的。基因测序可以让人们更前瞻地了解一些遗传病和罕见病，发现致病基因，从而提早采取控制措施和及时治疗。因此，基因测序为解释人类重大疾病发病机理，开展个性化预测、预防和诊断治疗奠定了基础。

　　简单地说，基因测序就是检测DNA的4种碱基的线性序列。人和高级生物的细胞核（DNA）中的碱基有4种，分别是A（Adenine腺嘌呤）、T（Thymine胸腺嘧啶）、G（Guanine鸟嘌呤）和C（Cytosine胞嘧啶）。

　　目前比较普遍使用的基因测序手段是英国科学家弗雷德里克·桑格等人于1977年发明的双脱氧链末端终止法，其原理是根据核苷酸在某一固定点开始，随机在某一个特定的碱基处终止，产生A、T、C、G4组不同长度的一系列核苷酸，然后在聚丙烯酰胺凝胶上电泳检测，从而获得DNA序列。

　　基因测序从20世纪70年代末桑格发明双脱氧终止法后，经历了巨大的发展，主要体现为测序速度越来越快，精确度越来越高，但是测序的基本原理并没有本质变化。20世纪70年代末是双脱氧终止法手动测序，同位素标记；80年代中期，出现自动测序仪（应用双脱氧终止法原理），荧光代替同位素，计算机图像识别；90年代中期，测序仪出现重大改进，集束化的毛细管电泳代替凝胶电泳。21世纪初期，又出现高通量测序技术，能一次并行对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定。目前，以单分子测序为特点的新一代测序技术也已临床使用。

　　单分子测序的原理是，用一种聚合酶将DNA的复制限制在一个微小的间隙中，给各种碱基加上荧光示踪标记，当碱基合成DNA链时，这些荧光标记就会发出不同颜色的闪光，根据闪光颜色可以识别不同的碱基。使用结果表明，单分子测序仪读出碱基对的平均长度是1500对，这是代表该领域目前技术发展水平的伊卢米纳公司所生产测序仪的10倍。阅读长度越长，将DNA序列片段拼接成完整基因组序列就越容易。

　　另一方面，在测序成本上，现在只花1000美元就可以对一个人的基因组测序的技术已出现。总部位于美国加利福尼亚州卡尔斯巴德的生命技术公司推出的一款新的测序机器Ion Proton能够在一天内完成个人全部基因组测序，所需费用不到1000美元。与此同时，总部位于美国加利福尼亚州圣迭戈市的伊卢米纳公司也不甘示弱，已推出HiSeq X Ten测序系统，可以将个人基因组测序的机器和试剂成本控制在1000美元以内。

　　基因测序应用的优势和短处

　　基因测序的优势在于它能查出基因序列在线性上的变异，对于诊断和预测一些疾病是比较准确的。例如，唐氏综合征（又称21三体综合征，是人染色体的第21对染色体发生了变异）就是一种染色体变异中的数目变异。因此，基因测序技术已经广泛地应用到唐氏综合征产前诊断，基因测序的准确度比传统的血清测试要高出几十个百分点，可以达到99%以上。所以，对于这种以基因数目变化为特征的疾病，基因测序可以大显身手。

　　当然，基因测序的优势还在于，可以进行微卫星序列分析、长片段多聚酶链反应（PCR）、定量多聚酶链反应等分析，临床上在进行常规DNA测序外，还可进行单核苷酸多态性分析、基因突变检测、亲子和个体鉴定、微生物与病毒的分型与鉴定等。在解析病原体上，基因测序当然也发挥着重要作用，可以了解病原微生物和解码其功能基因，找到攻克病原体的好方法，如研制药物、疫苗等。例如，2011年5月德国爆发大肠杆菌疫情，进而并发溶血性尿毒综合征（HUS），到6月导致26人死亡，约500人入院。中国华大基因研究院和德国汉堡-埃本德多夫大学医疗中心通过基因测序发现，致病大肠杆菌O104∶H4基因序列与2001年德国从腹泻病人大便中分离到的大肠杆菌01-09591和2002年从中非长期腹泻的艾滋病患者大便中分离到的大肠杆菌55989有高度相似性，这也为治疗和预防大肠杆菌疫情提供了线索。

　　但是，基因测序也存在短处。其一，它不能提供基因综合发挥作用的其他信息，如无法提供表观遗传修饰、垃圾基因的作用和后天环境作用的信息。其二，它可能为人们带来两难选择。其三，它会造成伦理问题。

　　基因测序造成人的两难选择可以从美国好莱坞电影明星安吉丽娜·朱莉切除双乳乳腺谈起。朱莉通过基因测序得知，她的身体携带致癌基因BRCA1，医生据此认为，她患乳腺癌的几率大约是87%，患卵巢癌的几率是50%。于是，朱莉决定先发制人，将发病的可能性减到最小，从2013年2月开始切除乳腺并重塑乳房。未来她还将继续进行卵巢切除手术，以彻底降低致癌风险。

　　不过，切除了乳腺和卵巢是否就能担保朱莉未来不会患癌呢，这是一个未知数。癌症如同其他疾病一样，既有先天遗传原因，也有后天生活方式的因素。即便以癌症的基因遗传因素来看，目前的认识也是多因素的。人体内既有致癌基因，也有抑（抗）癌基因，而且这些基因都并非是一两个，而是有很多。目前发现的致癌基因和抑癌基因就有好几十个。癌症的发生与否是致癌基因和抑癌基因在整体水平上此消彼长的结果。

　　同时，对于具体的癌症来看，每种癌症也有特定的致癌基因和抑癌基因，例如乳腺癌不仅有致癌基因BRCA1，也有BRCA2，同时还有抑癌基因p15、p16和Rb等。因此，在基因层面已经存在抗衡癌症的力量。

　　另一方面，即便切除乳腺和卵巢，也只是切除了癌症发生的靶器官，但不可能根除一个人所有细胞染色体上的致癌基因。当靶器官切除了，致癌基因固然不能作用于靶器官而致癌，但同样可以作用于类似的组织和器官，例如，与卵巢相似的组织——子宫内膜，因此，这些部位同样有患癌的可能。

　　更重要的是，基因和遗传对癌症的发生起到的作用不过30%左右，后天的生活方式和个体的免疫功能至少占60%。也就是说，如果在衣食住行方面健康、合理，并且加强锻炼，提高免疫力，则防癌的作用要高于基因致癌的作用。

　　基因测序的伦理问题

　　基因测序当然要遵循知情、自愿的原则，这对于成年人来说问题不大。但是，对于新出生的孩子，就会深陷伦理泥淖。

　　2013年9月4日，美国国立卫生研究院宣布，将在未来5年总共投入2500万美元，用于资助为新生儿基因测序，参与这个测序项目的有数百名即将出生的美国婴儿，科学家将为他们测序基因。

　　对于为何要为新生儿进行基因测序，美国国立儿童健康与人类发展研究所所长阿兰·古特马策称，每个新生儿在出生时，将会有自己的基因序列，它将成为电子健康记录的一部分，并且终其一生都会被用来帮助更好地预防疾病，尤其是探测遗传疾病以及更多地警示一种疾病的早期临床表现。

　　古特马策也承认，尽管基因测序能在婴儿生命之初就发现疾病风险，但这种破译个人遗传密码的能力也伴随许多临床与伦理问题，因此探讨与新生儿阶段有关的基因组研究技术、临床与伦理这三重问题至关重要。

　　新生儿基因测序的伦理问题首先体现在，作为监护人的父母是否有权代替孩子决定进行基因测序，如果有一天孩子长大了，认为这种测序不是他们所想要的，是否侵犯了孩子的权利。但是，更为重要的是美国人类基因组伦理委员会主席露丝·查德威克提出的几点问题。假如一个孩子出生后通过基因测序发现像朱莉一样带有乳腺癌基因，家长该如何处理这种情况？假如在胎儿时期就发现问题，是否会导致流产决定？而且这种病有可能50年后才发作，甚至一辈子都不出现？那么，该如何应对基因测序的结果？

　　如果不回答和解决这些问题，基因测序必然陷入困境，甚至会误入歧途。

　　另一方面，过去的研究发现，基因测序可能在15%～50%患有未确诊疾病的儿童身上找到相关疾病的遗传原因，那么参与测序的其他健康儿童的基因信息该如何处理？医生应该从患者基因中检测何种信息？多少信息应该告知其家庭？谁应该拥有和控制这些基因数据？

　　其实，基因测序的伦理难题和危险性同样存在于成年人。因此，可以说，基因测序对于一般人来说是一把双刃剑。基因测序即便将来要开展，也需要在制定完整的规则和伦理原则之后方可进行。

　　不过，叫停基因测序也许不能一刀切。如果现在叫停一些已经成熟的基因测序诊断，如对唐氏综合征的诊断，就有可能逼迫孕妇要么去接受羊水穿刺、脐血检查等不太准确有效的产前检测，要么让孕妇冒着风险生下有缺陷的孩子。

　　因此，叫停基因测序应当有针对性。对成熟的基因测序技术不必叫停，同时严格监管，但对不成熟者叫停。

　　【责任编辑】张田勘