癌症基因疗法的亮点

尽管癌症是可以治疗的，但是。很多癌症却是难以治疗的。因此，探索各种有效而实用的治癌方法就成为研究人员和临床医生研究的重点，同时也成为患者关注的焦点。今天的癌症治疗在基因疗法方面出现了一些亮点，如果假以时日，相信基因疗法将成为癌症治疗的实用技术。

　　

　　核糖核酸干扰显神威

　　

　　癌症的基因疗法有很多，其中有一种显示了独特的魅力，这就是核糖核酸(RNA)干扰。

　　生命的核心物质包括核糖核酸和脱氧核糖核酸(DNA)，它们的本质都是为生命信息编码和复制基因。癌细胞的疯狂生长和侵蚀机体便需要基因的快速编码和复制。但是，如果能干扰癌细胞的基因编码和复制，就能抗御癌细胞的疯狂生长和蔓延。研究人员发现，干扰癌细胞的基因可以采用RNA干扰的方法。这一创意来自2006年的诺贝尔生理学或医学奖。

　　基因编码生成蛋白质和复制细胞的过程涉及脱氧核糖核酸和核糖核酸。首先是脱氧核糖核酸发出合成蛋白质的指令到细胞质的蛋白质合成部位，这些合成指令是由信使核糖核酸(mRNA)来传递的。早在1998年，美国的安德鲁·法尔和克雷格·梅洛就发现了一种可以降解某一特定基因的信使核糖核酸。如果信使核糖核酸降解的基因消失，相应的基因(DNA分子)便会沉默，后者所编码的蛋白质也不会合成。也就是说，核糖核酸可以干扰脱氧核糖核酸的指令。由于法尔和梅洛发现了“RNA干扰机制——双链RNA引起基因沉默”而获得2006年的诺贝尔生理学或医学奖。

　　核糖核酸干扰的最大实用之处在于，可以通过对基因信息的干扰来阻止病毒、细菌和癌细胞的复制，从根本上治愈疾病。而拥有干扰功能的核糖核酸是一种小核糖核酸，也称为小分子干扰核糖核酸(siRNA)，这一干扰机制也称为核糖核酸干扰(RNAi)或核糖核酸沉默(RNAs)。

　　现在，美国加州理工学院等机构的研究人员合成了一种直径仅为70纳米的微小载体，它们可以携带特定的核糖核酸进入血液，随着血液流动到达发生癌变的部位，然后进入癌细胞释放出核糖核酸，后者可以对癌细胞产生核糖核酸干扰，从而干扰癌细胞的复制，治疗癌症。由于运载核糖核酸的载体物质十分微小，可随着尿液排出体外，而且不会引起免疫系统的排异反应，因而这一疗法有很高的安全性。

　　黑素瘤是人们常患的一种恶性皮肤癌，癌细胞的迅速繁衍与RRM2基因有关。如果能关闭RRM2基因，就有可能治愈黑索瘤。于是，研究人员用两个多聚体和一个蛋白制造了一种颗粒，这种颗粒包含有小核糖核酸片段，即干扰核糖核酸。由于肿瘤血管的通透性大，这种纳米微粒可通过血管进入肿瘤组织并与癌细胞结合。一旦进入癌细胞，纳米微粒就分解，释放出干扰核糖核酸，而微粒的其他碎片则很小，可随尿排出体外。 　 研究人员对15位病人进行了I期临床试验，结果发现，至少有一名患者的RRM2蛋白表达水平和治疗前相比降低。尽管这次试验的样本有限，但研究人员认为已经有直接证据表明可以用干扰核糖核酸来关闭癌细胞以及人体内其他有害基因的表达，从而治疗癌症和其他疾病。

　　

　　用好基因修复坏基因

　　

　　癌症基因疗法的一个传统思路是，用好(健康)基因修复坏(缺损)基因，以阳止癌细胞的生长。但是，这需要首先把好基因克隆出来，并通过无害的病毒作为载体导入到患者的癌细胞中，以修复缺损基因。

　　研究人员针对着色性干皮病(XP)进行的动物基因疗法试验取得了成功。着色性干皮病是一种少见的常染色体隐性遗传的皮肤色素萎缩性疾病，该病早期皮肤上有红斑、色素斑点及脱屑；中期表现为类似慢性射线皮炎，出现皮肤萎缩斑块、毛细血管扩张，有些部位的棘细胞层肥厚及角化过度，表皮细胞杂乱；晚期发生癌变，包括基底或鳞状细胞癌、纤维肉瘤或恶性黑色素瘤。

　　美国得克萨斯大学西南医疗中心的艾洛尔·弗里德伯格等人发现，Xpa基因发生突变的小鼠会患着色性干皮病并且在照射紫外光后三周内会出现皮肤的癌变损伤。弗里德伯格用一种安全的病毒作为载体，把正常的Xpa基因注射给患有着色性干皮病的小鼠并观察小鼠的变化。结果发现，在正常基因注入患癌小鼠后，小鼠的癌变现象消失了。

　　而且，在病损小鼠注入正常基因后，他们还将这些小鼠放置在紫外光下数小时到数天。五个月后，这些实验小鼠只是留下了晒斑。而且围绕注射位点的皮肤细胞几乎与正常小鼠的相同，这表示脱氧核糖核酸修复机制被注射进的正常Xpa基因恢复了。这意味着基因疗法不仅能够治疗，而且能预防着色性干皮病。

　　着色性干皮病在人类主要是儿童易患病。当机体暴露在紫外光下时，分裂期的细胞中的脱氧核糖核酸会受损伤。而正常情况下，机体能召集一组蛋白进行损伤修复工作。但是，在患着色性干皮病的儿童中，由紫外光造成的脱氧核糖核酸损伤却因为修复基因的突变而无法修复。随着细胞的不断分裂，这种脱氧核糖核酸损伤会积累成巨大的突变，当这些突变发生在抑癌基因中时，细胞就会异常发育并引发癌症。

　　根据这次小鼠的实验，研究人员认为可以将此方法用于治疗人的着色性干皮病，但是，下一步是需要进行对人的临床试验。

　　

　　促使癌细胞死亡和抑制癌细胞修复

　　

　　癌症基因疗法的另一个思路和技术是，通过阻断某种促癌基因或诱导某种抑癌基因来促使癌细胞老化和死亡，从而治疗癌症。

　　美国哈佛大学医学院的皮耶尔·保罗·潘多尔菲等人发现，通过阻断一种名为Skp2的基因，能够使前列腺癌细胞老化并死亡。阻断癌细胞中的Skp2基因能够触发“衰老进程”，迫使癌细胞像体细胞暴露在阳光下那样“干死”，无法无限分裂，也无法在人体内转移。

　　潘多尔菲等研究人员以两组老鼠为对象进行实验。其中一组老鼠的Skp2基因遭阻断。6个月后，这组老鼠没有长出肿瘤，而skp2基因未遭阻断的另一组老鼠却长出了肿瘤。研究人员再从没有长肿瘤的老鼠身上提取淋巴腺和前列腺组织，发现其中许多癌细胞开始老化，细胞分裂速度变慢。这说明阻断skp2基因促发了癌细胞的老化和死亡。更为重要的是，阻断Skp2基因的作用并非是促使生物体衰老，而是只促使癌细胞衰老和死亡，对正常细胞不起作用。

　　癌症基因疗法的另一种有效方式是，基因疗法与其他治癌方式结合起来，例如与放射疗法相结合，因而能让两种方式发挥合力作用，从而提高癌细胞对放射疗法的敏感性，大大提高疗效。

　　英国牛津大学的麦肯纳等人最近进行了一项有意义的基因疗法加放射疗法的试验，获得了意想不到的效果。他们发现，通过放射疗法杀死癌细胞是当前治疗癌症的重要手段之一，但是，很多癌症病人在放射治疗让肿瘤缩小或消失后一段时间，肿瘤又恢复并长大了。原因何在?原来，这与细胞修复基因有关。

　　麦肯纳等人筛查了与细胞脱氧核糖核酸修复有关的200个基因，发现有一些基因，如BRCA2基因、　Lig4基因和XRCC5基因缺失会让生物对放射性比较敏感，说明这些基因对细胞有修复作用。但是，研究人员发现了另一个更有效的基因，POLO基因，如果这一基因被敲除，将导致包括喉癌和胰腺癌在内的许多癌细胞对放射疗法更为敏感，放疗效果更好。动物实验显示，抑制该基因发挥作用可以使大量癌细胞在放射疗法过程中死亡。

　　但是，这一基因疗法和放射疗法相结合的治癌方法还需要临床试验后才能进入实用阶段。

　　尽管上述癌症的种种基因疗法都处于动物和人的试验阶段，但未来基因疗法必将成为治疗癌症的一种有效的新方式。