2012年诺贝尔化学奖解读

2012年度的诺贝尔化学奖授予了两位美国科学家罗伯特·莱夫科维茨和布莱恩·克比尔卡，以表彰他们在“G蛋白耦联受体”研究方面所做出的“奠基性的”杰出贡献。
　　大家或许发现这样一个规律，即诺贝尔奖的获得者大都是年事已高的科学家。这不是没有原因的，评审委员会要确定获奖的研究成果已经被学术界反复验证并广泛接受，而这可能需要十几年甚至几十年的时间。可是，克比尔卡在G蛋白耦联受体方面最重要的研究成果刚刚发表于2011年，从出成果到获得诺奖可谓是“火箭速度”。那么，为什么克比尔卡对于G蛋白耦联受体的研究能够为他迅速赢得诺贝尔奖呢？到底什么是G蛋白耦联受体呢？对于这种受体的研究又为何如此重要呢？下面就让我们一一揭开这些问题的答案。
　　细胞的“天线”
　　现在人们家里都用上了有线电视，可是在20来年前，电视机还都要用天线来接收信号。如果能把天线架在屋顶上，再绑上几个易拉罐，效果才最理想。要是天线坏了，可就没电视看了，那样一个烦闷的夜晚肯定很无趣。
　　细胞其实也有这样的苦恼。为了抵御外界的有害物质，保持内部的稳定环境，细胞把自己关在了一层细胞膜中，就像一个家一样，保护着里面脆弱的蛋白质和遗传物质。但我们的身体由难以计数的细胞组成，要让它们协同工作，就必须要给它们发送正确的指令。相对封闭的细胞该如何接受这些指令信号呢？这就要用到细胞自己的“天线”了。
　　当然，这些“天线”可不是金属做成的，而是各种不同类型的柔软的蛋白质，科学家们把它们称为“受体”——细胞外信号的接受者。至于受体所接受的“信号”，当然也不是无线电信号，而是各种各样的化学物质，其中有化学小分子，也有像蛋白质这样的大分子。
　　G蛋白耦联受体正是所有受体当中最重要、最引人瞩目的一大类，这是因为我们身体内外的很多重要信号都是通过G蛋白耦联受体之类传递到细胞内部的。我们能够看到光线，能够闻到气味，能够尝到味道，全都要感谢G蛋白耦联受体的帮助。而我们身体内的各种激素发挥作用的过程，也大都要借助G蛋白耦联受体这个“天线”的接收，比如大名鼎鼎的肾上腺素、对生殖起着重要作用的卵泡刺激激素、与大脑中的神经活动紧密相关的多巴胺等等。
　　“锁”与“钥匙”
　　G蛋白耦联受体具体是如何传递信号的呢？这要先从它的名字说起了。顾名思义，G蛋白耦联受体是一种平常与“G蛋白”耦联在一起的受体。G蛋白耦联受体这个拗口的名字有个简单的英文缩写，即GPCR。GPCR主要由7根螺旋状的结构组成，扎在细胞膜上，穿膜而过，就像是伸出屋顶的天线一样。而G蛋白就紧贴在细胞膜内侧，与GPCR在细胞内的部分紧紧地结合在一起。
　　不过，GPCR有一个特性与天线完全不同，被科学家们称为“特异性”。大家都知道，电视机的天线可以收到许多频道的信号，你不需要为体育频道架一个天线，再为电影频道架上另一个天线。而GPCR却要专一得多：一种GPCR只能接受一种信号分子，就像“锁”与“钥匙”一样。两者的形状互补、带电性质相反，于是信号小分子就能钻进GPCR的7根螺旋中间，与GPCR紧密地结合在一起。这种结合导致了GPCR的形状发生改变，最终与细胞内的G蛋白分离，进而引发了一系列的生化反应。就这样，信号从细胞外传导到了细胞内。
　　正如“一把钥匙开一把锁”，GPCR也一样，只会与自身相对应的信号分子发生作用，而不会理睬其他信号分子。比如说嗅觉GPCR吧，我们的鼻子里有多少种嗅觉GPCR，我们就能闻到多少种空气中的气味小分子。实际上，根据“人类基因组计划”测序的结果来看，我们人类大约有384种嗅觉GPCR。这可比老鼠和狗少多了，它们大概有超过1000种。当然了，我们实际能够闻到的气味不只384种，而是有成千上万种。这是因为，作为一种感觉，气味的构成还牵涉到了神经系统复杂的处理方式，而且有可能是多种气味小分子共同作用的结果。
　　至于舌头上的味觉GPCR就更少了。我们人类的舌头只能尝到酸、甜、苦、咸、鲜这5种主要的味道。那些佳肴盛宴的美味大多要归功于它们散发出来的气味分子。如果我们的鼻子因为感冒而堵塞了，总会觉得吃什么都不香，很大一部分原因就是由于我们闻不到菜肴的气味了。至于辣味，这其实并不是与GPCR相互作用的结果。辣的东西里面含有辣椒素，能够与我们身体表面感受温度的受体结合。所以，我们全身的皮肤都有可能被“辣”到，而不仅仅是舌头。
　　视觉GPCR的情况有点特殊。光线并不能让GPCR直接发生形变，但可以让视觉GPCR中结合的一种叫视黄醛的小分子发生改变。视黄醛与视觉GPCR的结合方式就像是其他信号小分子与GPCR的结合方式一样。于是，视黄醛由于光线所导致的改变，就会进一步造成GPCR的形变，最终殊途同归。你知道吗，视黄醛是由维生素A稍加修饰得到的，而维生素A就是半个胡萝卜素。这就是为什么吃胡萝卜有助于解决夜盲症等视觉问题的原因。
　　药物的靶标
　　当然，锁与钥匙也有不匹配的时候。我们很多人都遇到过用错钥匙的情况，搞不好还会把钥匙卡死在锁眼里。GPCR也会面临这样的问题。有些小分子与GPCR对应的信号分子长得很像，也能够钻进GPCR的7根螺旋之间，但却会卡死在里面，阻止真正的信号分子与GPCR结合。科学家们称这种小分子为拮抗剂。
　　还有些时候，我们会为一把锁另配一把钥匙，它和原本的钥匙一样好用，甚至会更好用。对于GPCR来说，也存在这样的小分子，与信号分子一样能够让GPCR脱离G蛋白，让细胞接收到“伪造”的信号。这样的小分子被科学家们称为激动剂。
　　无论是拮抗剂还是激动剂，都可能成为非常有用的药物。利用这些药物小分子，我们就能阻断对人体不利的信号，或者假冒人体所发送的正常信号，从而达到治疗疾病的目的。而且，与GPCR相互作用的药物小分子有一个好处：由于GPCR所具有的特异性，这些药物不会随便与别的正常细胞发生相互作用，而只会对带有特定GPCR的细胞施加影响。
　　与药物相结合的蛋白被称为靶标，GPCR恰恰是最为重要的一大类药物靶标。根据2006年的一项统计，市场上销售的超过2万种药物中，45%作用于某种GPCR上。而在华尔街评选出来的最具商业价值的20种药物当中，有12种是与GPCR结合的。比如前面提到过，肾上腺素也是与GPCR相互结合发挥作用的，能够阻断这种结合的拮抗剂药物有四五种，年销售额总计高达200亿美元。不过，对于大多数GPCR来说，人们至今仍不知道它们的“钥匙”是什么。科学家们给这类GPCR起了个很有爱的名字——孤儿受体。而寻找它们对应的信号分子是一件异常艰巨的工作。人体中的各种小分子林林总总，不计其数，很难有一种方法能快速地筛查所有这些分子。好在由于GPCR所暗含的巨大医疗价值，越来越多的制药公司加入了这场“找钥匙”的游戏，以期能找到下一个“超级药物”。
　　诺奖殊荣
　　虽然科学家们多年前就已经猜到，细胞表面一定存在某种受体，但人们一直未能找到这种受体。直到1968年，罗伯特·莱夫科维茨用放射性方法找到了这个问题的答案。他通过化学的方法，让各种激素带上碘的放射性同位素，从而追踪到了细胞膜上对应的GPCR。最早被他发现的GPCR正是β肾上腺素受体。
　　布莱恩·克比尔卡也很早就进入了这个领域，师从罗伯特·莱夫科维茨，并在20世纪80年代就率先成功分离得到了β肾上腺素受体的基因。那时候，连“人类基因组计划”甚至都还没开始呢。
　　此后，随着越来越多的科学家加入到GPCR的研究行列中来，我们对于GPCR的工作原理有了越来越多的认识。然而，人们始终没能“看”到GPCR与G蛋白结合在一起的样子。在蛋白质这么微小的尺度上，别说是光学显微镜了，就连电子显微镜都无法发挥作用。生物学家要用强大的X射线照射蛋白质晶体，利用晶体产生的衍射图案，才能计算出蛋白质的三维结构。这被称为蛋白质晶体学方法。像GPCR这样穿膜而过的膜蛋白是晶体学研究中的皇冠，而GPCR又是这顶皇冠上最为璀璨的明珠。
　　所以，当克比尔卡2011年夏天在太湖之滨的苏州召开的“冷泉港实验室亚洲学术会议”上，向与会代表展示GPCR与G蛋白结合在一起的三维结构时，会场里先是一片震惊，然后是窃窃私语，最后爆发出雷动般的掌声。所有在场的学者都相信，克比尔卡将因此而获得诺贝尔奖，只不过没有想到的是，这一天会来得这么早。
　　今年早些时候，克比尔卡再次来到中国，参加在清华大学召开的一个学术会议。其间，他被清华大学聘为客座教授，帮助并指导中国生物学家在GPCR领域开展最前沿的研究工作。几乎与此同时，中国的学者和制药企业在太湖边的另一座城市无锡召开了一次会议，宣布成立中国自己的GPCR研究及产业化体系——“国家级GPCR新药创制联盟”，简称“G联盟”。或许在不久之后的某一天，你就会在市场上找到由我们自己开发出来的、以某种GPCR为靶标的药物了。
　　【责任编辑】庞 云