一种基因多种疾病

一病多因和一因多病
　　同病相怜是指人们患了同样或相似的病所具有的感同身受，同时也用以比喻人们遭遇相同所产生的心态。与同病相怜相反，今天人类从基因组测序和基因研究发现了许多疾病的病因，从而了解到，人类的一些疾病会有异病相连的现象，即不同的疾病有同样的基因根源。这在英国理论物理学家斯蒂芬?威廉?霍金和美国前总统里根及拳王阿里身上得到充分体现。霍金患的是肌萎缩性脊髓侧索硬化症，而里根和阿里患的是额颞叶痴呆症，这两种病有相同的基因根源。
　　研究人员发现，人类的许多疾病表现为两类现象。一类是，一种疾病由多种基因变异诱发，称为一病多因；另一类是，一种基因可以诱发多种疾病，称为一因多病。
　　例如，乳腺癌就是一病多因，它的产生与多种基因的变异有关，包括两类。一类是由DNA 发生突变等原因直接导致乳腺癌发生，如BRCA1、BRCA2 、BP1和p53等基因突变；另一类是由于原癌基因扩增和/或过度表达促使乳腺癌生成和发展，如HER2 和乳腺珠蛋白等基因过度表达。
　　一因多病可以从霍金与里根所患的似乎并不相干的两种疾病中得到证明。肌萎缩性脊髓侧索硬化症和额颞叶痴呆症都是罕见病，一般人较少患这类病。但是，霍金患肌萎缩性脊髓侧索硬化症和里根患额颞叶痴呆症让人们开始关注和理解这两种病。
　　霍金和卢伽雷的病
　　霍金所患的肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）也称为卢伽雷（Lou Gehrig）病。卢伽雷是美国历史上著名的棒球手，他患病后，人们就以他的名字来俗称这种病，而在中国人们也把肌萎缩性脊髓侧索硬化症称为渐冻人病。
　　其实，肌萎缩性脊髓侧索硬化症是一种运动神经元病，是四大常见的神经退行性疾病之一（其他三种为亨廷顿氏病、老年性痴呆症、帕金森氏病）。本病发病率约5/10万，男女患者之比约 3比1，约10%的患者有家族遗传史。遗传方式可以是常染色体显性或隐性遗传。
　　肌萎缩性脊髓侧索硬化症不仅损害上运动神经元（大脑、脑干、脊髓），也损伤下运动神经元（颅神经核、脊髓前角细胞）。发病时间一般在30～50岁，表现为上肢和下肢瘫痪，上下运动神经元混合性、对称性损害。症状主要是运动神经坏死和肌肉萎缩。通常首先产生手肌无力、萎缩（爪形手），逐步蔓延到躯体。
　　由于肌萎缩性脊髓侧索硬化症发病和病程发展缓慢，而且无太多感觉障碍，身体如同被逐渐冻住一样，所以俗称渐冻人病。然而，到了疾病晚期患者会产生舌肌萎缩和身体震颤，颅神经受损导致发音不清、吞咽困难、饮水呛咳等。病人常常会因呼吸困难、肺部感染、全身器官衰竭而死亡。该病的自然病程平均约3年，但疾病发展快者在发病1年内就可能死亡，而病程进展慢者可持续10年左右。
　　但是，霍金似乎是一个特例。他的病情发展比其他同类病人的发展水平慢很多。他已患此病40多年，而且仍然生活得很好。
　　里根和阿里的病
　　美国前总统里根和拳王阿里都患痴呆症，但是，他们患的痴呆症与老年性痴呆症不同，称为额颞叶痴呆症（FTD）。过去，人们都以为里根和阿里患的是老年性痴呆症（阿尔茨海默氏症，AD），但实际上他们患的是额颞叶痴呆症。
　　要了解额颞叶痴呆症，就要从皮克病谈起。皮克病是罕见的缓慢进展的认知与行为障碍性疾病。1892年捷克布拉格大学的精神科医生阿罗德?皮克（Arnold Pick）首先发现了几名以额颞叶萎缩为病理特征的病人，表现为行为异常、失语和认知障碍等。他报道的第一例病人是一位71岁的男性，出现了进行性精神衰退和极严重的失语。在病人去世后的尸检发现，病人的大脑左颞叶皮质萎缩很严重，而且后来的4例相似的病人则有进行性语言障碍。
　　德国神经科医生阿诺斯?阿尔茨海默则于1911年发现了老年性痴呆症。这种病临床表现为进行性记忆力障碍、分析判断能力衰退、情绪改变、行为失常、甚至意识模糊，患者最后死于肺炎或尿路感染。老年性痴呆症患者大脑的重要改变表现为大脑普遍萎缩，尤其是与认知相关的海马回及相应的大脑皮质部位的萎缩和损坏明显，脑室扩大，脑沟变宽。中枢神经区域神经元和神经突触明显减少或消失。神经细胞广泛变性，出现收缩、空泡形成与脂质沉着，并伴有典型特征性的以额叶为主的弥散性老年斑（SP），同时出现神经原纤维缠结（NFT）。
　　但是，阿尔茨海默在对皮克病患者进行组织病理学观察时发现，这些病例在组织学上与老年性痴呆症有明显不同，因为皮克病没有神经原纤维缠结和老年斑。现在，临床上已把皮克病归入额颞叶痴呆症。
　　额颞叶痴呆症的脑萎缩主要限于额颞叶，临床表现为器质性精神异常，早期以明显人格改变、情感变化和行为异常为特征，表现为易激惹、暴怒、固执、情感淡漠和抑郁等，逐渐出现行为异常、性格改变、举止不适当、缺乏进取心、对事物漠不关心及冲动行为等。
　　所以，里根和阿里患的不是老年性痴呆症，而是额颞叶痴呆症，但是英国前首相撒切尔夫人患的是老年性痴呆症。
　　ALS和FTD的关系
　　现在，研究人员发现，额颞叶痴呆症（FTD）可能是仅次于老年性痴呆症的最常见的神经变性痴呆综合征，约占全部痴呆病人的1/4。但是，研究也发现，额颞叶痴呆症也与肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）有关系。
　　在肌萎缩性脊髓侧索硬化症病例中，约10％有家族遗传性，而额颞叶痴呆症中，约30％有家族遗传性。更重要的是，肌萎缩性脊髓侧索硬化症与额颞叶痴呆症这两种病可以在同一家族内发生。这是为什么呢？研究人员认为，这可能与相同的基因有关。
　　早在2006年，研究人员就发现，这两种疾病可能都源自9号染色体中的某个基因的变异，但是，一直没有确定具体是哪个基因的突变导致了这两种疾病的产生。根据这一线索，研究人员加快了对这两种疾病的基因探源，现在终于有了结果。
　　最近，美国梅奥医院的罗沙?拉德梅克斯的研究小组和美国国家衰老研究所的布莱恩?特雷纳研究小组在美国的《神经元》杂志上发表文章称，他们分别独立地发现，额颞叶痴呆症与肌萎缩性脊髓侧索硬化症都源于同一个基因的突变，这个基因就是C9ORF72。C9ORF72不仅与上述两种疾病相关，而且与运动神经元疾病（MND）相关，有近40%的运动神经元疾病（额颞叶痴呆症也属于运动神经元疾病）是由该基因变异引起的。拉德梅克斯和特雷纳的研究小组对来自芬兰的运动神经元疾病患者和英国威尔士的一个家族成员的基因情况进行了研究。这个威尔士家族有着多年的遗传病史，家庭中许多人死于早发性运动神经元疾病和神经退行性疾病——额颞叶痴呆症。
　　研究人员通过对9号染色体上的DNA样本分析后发现，肌萎缩性脊髓侧索硬化症和额颞叶痴呆症患者两组人群在这个染色体上存在着一个同样的基因变异，在病人的C9ORF72基因上一种碱基排序为GGGGCC的六核苷酸重复出现达几百次，而正常人的C9ORF72基因中这一六核苷酸的重复只有20多次。研究人员认为，有可能是C9ORF72基因中数百个六核苷酸重复序列的异常扰乱了运动神经细胞的多种机制，最终导致神经细胞的功能衰竭和死亡，从而导致额颞叶痴呆症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
　　但是，目前研究人员还不能确切弄清C9ORF72基因中的核苷酸重复扩增与这两种疾病发病的确切原理。
　　当然，尽管额颞叶痴呆症与肌萎缩性脊髓侧索硬化症可以在9号染色体上找到相同的基因，但是，单纯的肌萎缩性脊髓侧索硬化症也与多种基因有关。因为，此前的研究发现，单纯肌萎缩性脊髓侧索硬化症与16号、18号和20号染色体上的一些基因位点有关。因此，这也体现了疾病的一因多病和一病多因是相互交织在一起的。
　　后天的因素
　　除了基因的原因，研究人员也发现，单纯肌萎缩性脊髓侧索硬化症也可能比较集中于某些人群身上，如运动员。例如，阿里和卢伽雷就是著名运动员，但是，研究人员发现，足球运动员也容易患肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
　　意大利都灵大学的研究人员发现，足球队员罹患这种疾病的时间比其他患者要早。而且球员参赛的时间愈久，罹患此病的风险愈高。意大利研究人员奇奥的研究小组研究了1970年～2001年间意大利足坛7000 名足球队员的医疗纪录。
　　按照肌萎缩性脊髓侧索硬化症的发病几率，研究人员计算出这7000 名球员中发病者应不足一人，具体为0.8人。但实际上他们发现了5 人患病。这些被诊断为肌萎缩性脊髓侧索硬化症的运动员平均年龄为 41 岁，比其他病人早了20 年。
　　然而，此前的一项研究更让人触目惊心。几年前，意大利足协对24000名职业和业余足球运动员进行了一次全面的禁药检查，结果意外发现了33例肌萎缩性脊髓侧索硬化症，与一般5/10万的发病几率相比，这一比率大得惊人。
　　另一方面，经历过战争的人可能也比一般人容易患肌萎缩性脊髓侧索硬化症。几年前，两名美国研究人员对海湾战争归来的老兵进行了一项研究，发现这些经历过战争的士兵是肌萎缩性脊髓侧索硬化症的高危人群，并且呈现出发病时间比普通人群提早的特点。
　　尽管目前还不知道后天因素对额颞叶痴呆症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症的发病有什么作用，而且目前对这两种疾病还没有有效的治疗方法，但干细胞研究可能会对这两种和其他类似的疾病提供新的疗法。目前，美国埃默里大学已在用实验性干细胞疗法治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
　　【责任编辑】张田勘