细胞内的物质是如何输送的？

斯德哥尔摩时间10月7日11时30分，瑞典卡罗琳医学院宣布，将2013年诺贝尔生理学或医学奖授予美国耶鲁大学教授詹姆斯-E·罗斯曼、美国加州大学伯克利分校教授兰迪-W·谢克曼和德国生物化学家托马斯-C·苏德霍夫，因为他们发现了细胞内囊泡运输调控机制，也即发现了细胞内主要运输系统的机理。

　　细胞内的物流

　　人体内有无数各种各样的细胞，尽管它们非常微小，却如同人类社会生活中的无数个企业或组织，会生产很多物质和产品，例如粮食加工厂生产的粮食。但粮食要运送到每个单位和家庭，则需要物流的配送。生物体的细胞也是如此，细胞可以生产很多蛋白质和化学物质（神经递质），并且要把它们输送到生物体所需要的地方。例如，胰岛细胞生产胰岛素，但是，需要把胰岛素运送并释放到血液中。因此，细胞中也存在频繁而巨大的物流现象。

　　现代物流是指，物品从供应地向接受地的实体流动过程中，根据实际需要，将运输、储存、装卸、搬运、包装、流通加工、配送、信息处理等功能有机结合起来，从而满足用户的要求。细胞内生产和加工物质后配送到机体所需要的地方的过程也大致能满足现代物流的这些条件，因此可以称为细胞内的物流。

　　而且，细胞内的物流甚至比现实生活中的物流更为复杂、精准并且具有自我调控的能力，因为细胞产生的分子，如激素、神经递质、细胞因子和酶等物质有的要被运输到细胞内的其他地方，有的则要被转运出细胞。这就要求细胞生产的所有物质都要在正确的时刻被转运到正确的地点。

　　三位科学家都发现，细胞内的物质不是散装运输的，而是要包裹起来，正如人们邮寄包裹时需要打包一样。细胞生产的所有物质都是以小包，即细胞囊泡的形式传输的。

　　囊泡是由膜包裹的微型小泡，能够带着细胞生产的货物穿梭于细胞器之间，也能够与细胞膜融合，将货物释放到细胞外部。囊泡转运系统对于神经激活过程中神经递质的释放、代谢调节过程中激素的释放等都非常重要。如果没有囊泡转运系统，或该系统受到干扰，就不仅不能维持生物体正常的生理机能，而且对生物体有害，如导致神经系统疾病、免疫系统疾病和糖尿病等病症。

　　但是，三位科学家的贡献各有不同。詹姆斯·罗斯曼阐明了囊泡与目标进行融合，使物质分子得以转运的蛋白质机制；兰迪·谢克曼则发现了一系列囊泡运输所需要的基因；托马斯·苏德霍夫揭示了指导囊泡精确释放物质的信号机制。因此，三位科学家分享了2013年的诺贝尔生理学或医学奖。今年的奖金仍像去年一样缩水，为800万瑞典克朗（约合120万美元），由三位科学家平分。而2011年的诺贝尔奖奖金为1000万瑞典克朗。

　　不同的发现过程

　　细胞内会生产各类物质，为了确保正确的货物在合适的时间被运送到正确的目的地，需要动用多个系统。最早对这一系统感兴趣并揭示其中某种规律的是兰迪·谢克曼。他在20世纪70年代就决定利用酵母作为模式生物，研究细胞内囊泡转运系统的根本动力，即基因是如何调控囊泡转运系统的。

　　酵母是一种用途最广但也最不起眼的微生物。由于酵母菌的研究成果并不保证能应用于人类身上，谢克曼当年的首个研究资助申请被驳回。但是，他坚持研究了下去，才有了今天的成就。

　　通过基因筛选，谢克曼发现了细胞转运机制有缺陷的酵母细胞，在这种酵母中产生的细胞物质在转运中会受到堵塞，就像公路上的公交车拥堵一样，表现为一些细胞囊泡堆积在细胞的某些部位。原因在于，某些基因导致了细胞囊泡的转运不良和拥堵。但是，这些基因是什么，则需要发现和鉴别。谢克曼一直致力于发现与囊泡堵塞相关的突变基因。通过长期研究，谢克曼鉴定了能控制囊泡转运系统不同方面的三类基因。在1990年5月的《细胞》杂志上，谢克曼发表的一篇论文解释了在一大类分泌基因中的三个基因（sec12， sec13， sec16）变异会造成细胞囊泡的拥堵。这就能比较充分地解释细胞囊泡转运系统的严格调控机制。

　　詹姆斯·罗斯曼的成就是发现了细胞囊泡如何在正确的地点进行释放，正如现实生活中的物流，货物到了一个正确的目的地需要卸货一样。

　　罗斯曼的研究并非一朝一夕完成，而是经过了长年累月的努力。20世纪80年代和90年代，罗斯曼利用哺乳动物细胞研究囊泡转运系统。在1984年12月的《细胞》杂志上，罗斯曼等人发表了一篇文章，描述了一个蛋白复合物可以使囊泡融合到相对应的内膜系统或者细胞膜中。囊泡上的蛋白会与内膜的特异补体蛋白相互结合，在融合过程中，囊泡和目标膜上的蛋白以类似拉链的方式结合，这样就可以使囊泡中被运输的物质（分子）到达正确的位置。

　　后来更多的研究还发现，这样的蛋白复合物有很多，其作用也是为了确保货物被交付到准确的位置后才能卸货，所以囊泡只能与目标膜以特异性的方式进行结合。囊泡结合细胞外膜释放细胞货物的原理与在细胞内进行转运的原理是相同的。而且，谢克曼发现的那些酵母基因中，有一部分基因的蛋白产物是与罗斯曼在哺乳动物中发现的蛋白相对应的，这也揭示了细胞转运系统有着古老的演化起源。

　　苏德霍夫的获奖主要源于其对神经细胞之间的功能性接触区——突触的研究。突触是神经信号即神经递质传输的关键通道，无数突触形成天文数字的沟通，从而产生人类各种活动、感受、情绪和记忆。神经细胞产生的物质（分子）也是通过细胞囊泡的方式来传递的。

　　苏德霍夫在1990年的《自然》杂志上发表的一篇论文中阐明，囊泡通过与神经细胞外膜融合将神经递质释放到细胞外。这其实就是谢克曼和罗斯曼已经发现的机制。但是，苏德霍夫的发现更进了一步，囊泡只有在需要向相邻的神经细胞发送神经信号时才能将包含的神经递质释放出，那么，这个过程是怎样进行精确控制的呢？苏德霍夫解开了这个谜。

　　原来，钙离子参与了控制神经递质释放的过程。苏德霍夫于20世纪90年代致力于观察神经细胞中的钙离子敏感蛋白。随后他揭示了对钙离子进行应答并促使相邻蛋白迅速将囊泡结合到神经细胞外膜的分子机制，也即囊泡的拉链被打开、神经递质被释放。这个过程可以表述为，当突触前细胞内游离钙离子和一种蛋白——突触结合蛋白结合时，会导致突触囊泡和细胞膜融合，使神经递质释放。正是苏德霍夫的发现才解释了囊泡转运在什么时间发生，并阐明了囊泡中的物质（分子）可以通过信号来控制释放。

　　发现细胞内运输机制的意义

　　三位科学家的发现表明，生物体中的每一个细胞都像一个工厂，会生产和输出许多物质，这些物质被包裹在囊泡内运输到细胞周围和细胞外。因此，了解细胞内物质输送的原理可以指导如何在细胞内把物质在适宜的时间运送到正确的地点。这种原理特别适用于药物研发。

　　另一方面，囊泡以膜融合的方式运送物质也表明，蛋白质和其他物质可以在细胞内和细胞之间进行传递，细胞可以利用这一过程来阻止它们的活动并且避免混乱。因此，细胞内物质输送机理的发现也解释了为什么胰岛素释放入血液时人的生理会有较大变化，同时也阐明了神经细胞之间的信息传达以及病毒感染细胞的方式。

　　当然，三位科学家，尤其是苏德霍夫的发现对今天美国继人类基因组计划之后开启的另一个宏大的科学研究——脑计划更有意义。

　　人在感觉、思考或运动时，脑内神经元之间必须进行通信联系。神经元可以在微秒时间内进行信息交换。当神经元被激活时，突触前神经释放神经递质，递质经过突触间隙扩散到突触后细胞膜，与细胞受体结合并产生作用。因此，苏德霍夫等人的发现能帮助理解正常的生理和解释一些疾病的病理。

　　例如，通过对囊泡输送的分子机理的认识，可以观察和了解不同神经元的不同类型突触以及不同的神经递质传递的机制。囊泡要传递细胞生产的物质，首先需要一些分子的帮助，例如，需要突触蛋白和突触细胞粘附分子。但是，研究表明，精神分裂症和自闭症患者的突触蛋白和突触细胞粘附分子有异常，说明这些患者存在突触传递障碍。从这个方向研究，可以找到治疗这些患者的药物或疗法。

　　另一方面，尽管现在人们已经认识到，当突触前细胞内游离钙离子和突触结合蛋白结合时，会导致突触囊泡和细胞膜融合，使神经递质释放，但是，有时神经递质释放得慢，有时释放得快，因此还需要对这个过程进行更深入的研究，从而进一步了解钙离子是如何与突触结合蛋白结合来调节突触囊泡融合和释放神经递质为什么有快与慢的差异，这些差异会导致哪些生理和病理现象。同时，对这一过程的了解也有利于找到治疗某些疾病的方法，如阿尔茨海默氏症。

　　此外，苏德霍夫的另一些研究已经证明，破伤风菌和肉毒杆菌毒素能通过选择性阻断突触小泡蛋白和突触小体相关蛋白（SNAP-25）来抑制囊泡和突触前膜的融合。因此，通过这种机制，可以研发出治疗破伤风和肉毒杆菌感染的药物。

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　　三位获奖科学家简介

　　詹姆斯·罗斯曼于1950年出生于美国马萨诸塞州的哈佛希尔。1976年，他从哈佛大学医学院获得博士学位，之后在麻省理工学院担任博士后，并于1978年前往斯坦福大学，开始研究细胞囊泡。那时候他同时为普林斯顿大学、纪念斯隆-凯特琳癌症研究所和哥伦比亚大学工作。2008年，他开始在康涅狄格州纽黑文的耶鲁大学细胞生物学系担任教授与系主任。

　　兰迪·谢克曼于1948年出生于美国明尼苏达州的圣保罗，并在加州大学和斯坦福大学学习，之后，他在阿瑟·科恩伯格（1959年诺贝尔奖得主）的指导下开始在加州大学伯克利分校分子和细胞生物学系任教，同时，谢克曼也是霍华德·休斯医学研究所的研究员。谢克曼曾任《美国科学院院刊》主编，1992年当选美国科学院院士，2002年与詹姆斯·罗斯曼因对细胞膜传输的研究获拉斯克基础医学奖。

　　托马斯·苏德霍夫于1955年出生于德国的哥廷根，曾就读于乔治-奥古斯特大学，于1982年在那里获得医学博士学位，并于同年获得神经化学博士学位。1983年，他前往美国达拉斯的得克萨斯大学西南医学中心进行博士后研究工作，与迈克·布朗和约瑟夫·戈德斯坦（1985年诺贝尔生理学或医学奖得主）共事。1991年，苏德霍夫成为霍华德·休斯研究所的一名研究员。从2008年起，他开始担任斯坦福大学分子和细胞生理学教授。自1986年以来苏德霍夫的研究已经阐明了许多主要的与突触相关的蛋白质的功能。他于2013年和理查德-舍勒分享了拉斯克基础医学奖。

　　【责任编辑】张田勘