艾滋病病毒的攻击力

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所属分类:百科知识2007年

艾滋病的传统理论之一是,艾滋病病毒(HIV)攻击人体免疫系统的T细胞(白细胞的一种)并使其消耗殆尽。由此可以知道,艾滋病病毒对人体免疫系统有强大的攻击力。但是,艾滋病病毒是如何把这种攻击力发挥到极致的,却有不同的研究并得出不同的结论。

  

  新假说的提出

  

  以前公认的理论是,艾滋病病毒感染T细胞,并依靠T细胞来复制自己。因此,在艾滋病病毒死亡之前会产生新的病毒来损耗人体健康白细胞并使白细胞“消失”,结果人体的免疫功能受到重创和毁损。但是,美国佐治亚州艾默里大学生物系的安德鲁·耶茨等人认为,这种理论不正确,原因在于T细胞消失的速度。

  耶茨等人用简单的数学模型证实,如果按“消失”学说,艾滋病病毒会在几个月的时间里就迅速耗尽人体的T细胞。但在实际生活中,艾滋病病毒感染者是在几年甚至10多年的时间里才耗竭完正常的T细胞。

  由此,耶茨提出了自己的假说:T细胞损耗是“一种缓慢的过程”,而非迅速消失。认识这种过程“将为理解艾滋病的性质提供重要线索,并可能产生新的艾滋病疗法”。因为,艾滋病病毒在感染T细胞的过程中适应得非常缓慢,并且不断变异,也就存在适者生存的问题。随着时间的推移,“更适应”的变异病毒会存活于被感染的T细胞内。艾滋病病毒有几种方式使自己变得更适应,例如,更容易感染新的T细胞、通过感染T细胞产生更多新的病毒。

  耶茨等人是在2007年5月第4卷第5期的《公共科学图书馆·医学》上发表题为《理解艾滋病病毒感染中的记忆CD4+T细胞的缓慢耗竭》的论文来提出自己假说的。艾滋病病毒攻击的免疫T细胞包括CD4+T细胞、CD8+T细胞等,但主要是前者。T细胞有很多亚群,为了区分这些亚群,要利用T细胞表面不同的蛋白质来分类,其中CD就是一种。CD是指T细胞表面的不同受体,利用CD可把T细胞分为CD4、CD8和CD2等不同亚群。艾滋病病毒先要寻找哪种细胞具有与它自身的抗原相适应的、能结合的“受体”,如同钥匙要插入相配的锁眼才能打开房门。而艾滋病病毒选中的就是CD4阳性T细胞,是由艾滋病病毒蛋白质外壳的gp120蛋白质与CD4分子结合。表达CD4分子的T细胞即是CD4+T细胞。因此,艾滋病病毒感染人的特征是,人体外周血液、淋巴结和黏膜组织中的CD4+T细胞不断耗损。

  耶茨的T细胞被艾滋病病毒缓慢耗损的假说是否正确呢?

  

  不止一种假说

  

  尽管有了数十年的深入研究,但对CD4+T细胞的耗损机理仍存在着广泛的争论。在耶茨之前已经有了一些艾滋病病毒缓慢损耗T细胞的假说。

  大卫·荷(David Ho)等人最初提出,由于艾滋病病毒感染和随后的溶细胞效应,CD4+T细胞会消失,或者是因体内免疫反应而清除了受感染的CD4+T细胞。为了计算CD4+T细胞损耗的缓慢时间段,他们提出了“水龙头和排水”的假说,即CD4+T细胞的产量(一个开口龙头)最终被自我平衡反应耗尽,而自我平衡反应是一种对艾滋病病毒感染导致的每日大量CD4+T细胞损失(排水)的全面的补偿。

  但是,最近的“免疫激活”的假说获得更广泛的认同。这个学说认为,人艾滋病病毒感染和恒河猴的猴免疫缺陷病毒(SIV)感染特征是,CD4+T细胞、CD8+T细胞、自然杀伤细胞和B细胞的细胞分裂率增加。最令人吃惊的是,被SIV自然感染的乌白眉猴和非洲绿猴也表现出较高的病毒载量,但是它们却几乎没有任何艾滋病的病症,据估计是它们维持了几乎是正常的CD4+T细胞和CD8+T细胞激活水平。

  艾滋病病毒能在宿主体内进化很多代,它们为何能激活人和猴的免疫系统呢?现在获得研究人员普遍认同的推断是,这是艾滋病病毒进化的战略手段。通过激活CD4+T细胞,艾滋病病毒可以获得可感染的适宜的目标细胞。增加有效的目标细胞就像给火添加燃料一样,导致更多感染和CD4+T细胞的巨大损耗。

  

  艾滋病病毒的另一种攻击力是让人痴呆

  

  其实,艾滋病病毒的攻击力还表现在侵害人的大脑细胞,从而造成人的痴呆和认知力的下降。临床上发现,10%~30%的艾滋病病毒感染者/艾滋病病人在40岁之前就会出现认知力下降,如健忘。当然,这是艾滋病病毒的攻击造成的。但具体的原理是什么,也有多种说法。

  一种说法是,艾滋病病毒入侵人体后,人体内的清道夫——巨噬细胞会对艾滋病病毒加以清除。但是,它在试图攻击病毒时却可能破坏大脑中储存记忆的区域。由于感染艾滋病病毒后,大脑中也有艾滋病病毒,因而巨噬细胞会不断地旅行到大脑,主要是到达颞叶,以消灭艾滋病病毒。而大脑的颞叶这个部位是阿尔茨海默氏症(老年性痴呆)者经常被破坏的大脑区域。由于艾滋病病毒在颞叶中突变的速度比在大脑的其他部位快100倍,因此攻击性的巨噬细胞持续迁移到大脑颞叶,从而导致有害的炎性反应,也就使得艾滋病病毒感染者产生痴呆。

  但是,美国本汉姆医学研究院的斯图阿特·里普顿等人最近的研究又发现另一种可能更具说服力的解释,这也与艾滋病病毒外壳中的gp120蛋白质分子有关,因为这种蛋白分子能直接阻止大脑干细胞的分裂繁衍。而大脑中的干细胞是用于制造新神经元的,如果受到艾滋病病毒的干扰,大脑中的新神经元就难以补充,人就会变得痴呆。

  里普顿等人利用一种经遗传工程改造的能产生艾滋病病毒的gp120蛋白的小鼠(转基因鼠)做试验。在显微镜下观察,小鼠的大脑与艾滋病病人大脑痴呆的情况极为相似。这是首次提示,艾滋病病毒能干扰干细胞,并使它们失去功能。里普顿研究小组进一步观察发现,小鼠的神经干细胞被固定在细胞分裂的中期,不能够分裂和产生新的细胞。而且,转基因鼠的大脑中也含有比正常小鼠更多的称为p38的蛋白质。这提示,艾滋病病毒阻挠新神经元的产生与蛋白质有关。

  

  两种希望

  

  在健康细胞中,p38蛋白的功能是抗御癌症。其机理在于,当DNA断裂开始分裂时,p38蛋白可中止细胞分裂复制。如果艾滋病病毒能迅速产生如此多的p38蛋白,就能阻止细胞的分裂繁殖。这个机理与癌症的发生刚好相反,癌症就是细胞的分裂不能制止,于是细胞疯长,成为癌症。而且,在有gp120蛋白表达的转基因小鼠的神经干细胞内还发现了与p38蛋白相关的其他一些蛋白质。

  既然艾滋病病毒的gp120蛋白促使了大脑神经干细胞中的p38蛋白的增多,从而阻止神经细胞的分裂而产生新细胞,那就可以针对p38蛋白来治疗与艾滋病相关的痴呆。而且,在临床研究中已经把阻断p38蛋白的药物用于治疗自身免疫疾病,如风湿性关节炎,现在也可以试验把这样的药物用以治疗艾滋病相关的痴呆。

  现在,抗逆转录病毒的药物有时候对防止艾滋病相关痴呆是有帮助的,但是有些病人会对这样的药物产生耐药性,因此需要更好的疗法来治疗艾滋病相关痴呆。因此,阻断p38蛋白的药物尤其适用于抗逆转录病毒药物耐药的病人。

  另一个希望便是,既然艾滋病病毒可以刺激p38蛋白的增多,以阻止细胞分裂,就可以把这种机理应用到抗御癌症中去。当然,这其中的机理还有待深入研究,如果能成功,无疑是抗御艾滋病的一举两得,既治疗与艾滋病相关的痴呆,又衍生出一种防治癌症的方法。

  无论是涉及艾滋病病毒如何耗损T细胞,还是如何进攻大脑细胞从而造成痴呆的,都并不意味着对艾滋病病毒进攻人体的机理了解得非常清楚了。因此需要更多的探索。因为,人类对猖獗的艾滋病病毒的强大攻击力是如何维持的还知之甚少,需要更多的研究才能解开谜团。

  

  责任编辑 张田勘

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